Svjetski rast lijekova poput Ozempica za gubitak težine predstavlja temu koja privlači pozornost mnogih. No, koliko zapravo znamo o tim lijekovima? Stručnjaci ovog mjeseca u razgovoru analiziraju njihovu popularnost, utjecaj i moguće posljedice.

Povremeno, znanstvenici razviju tretmane koji na kraju postanu popularniji za liječenje drugih stanja. Primjeri uključuju Viagra, prvotno razvijena za liječenje visokog krvnog tlaka, danas se koristi za liječenje erektilne disfunkcije, ili talidomid, nekad opasan tretman za jutarnje mučnine, sada vrijedan u liječenju raka.

Ozempic, lijek koji je prvotno razvijen za liječenje dijabetesa tipa 2, stanja koje rezultira prevelikom količinom glukoze u krvi jer tijelo ne može učinkovito koristiti proizvedeni inzulin, postao je blokbaster.

U osamdesetim godinama prošlog stoljeća, lijekovi za liječenje dijabetesa tipa 2 često su dovodili do povećanja težine, što bi moglo pogoršati stanje. Pacijenti bi na kraju trebali inzulin.

No, klasa lijekova kojoj pripada Ozempic promijenila je to i samo u 2023. godini generirala je 21 milijardu australskih dolara prodaje za svojeg proizvođača.

Početak puta U 19. stoljeću, francuski fiziolog Claude Bernard nastojao je objasniti zašto se velike količine glukoze (glavni šećer u krvi) mogu uzimati oralno, dok intravensko davanje glukoze u malim količinama preopterećuje tjelesne sustave.

Frederick Banting i Charles Best otkrili su 1922. godine hormon inzulin koji kontrolira upotrebu glukoze. Ali to nije objasnilo razliku između oralne i intravenske tolerancije glukoze.

Godine 1932., Belgijanac Jean La Barre identificirao je hormon u gastrointestinalnom traktu odgovoran za stimulaciju sekrecije inzulina. La Barre je ovaj hormon nazvao „incrétine“ (inkretin), kombinacijom riječi ingestija i sekretin, sugerirajući da bi mogao biti tretman za dijabetes.

Šezdesetih godina prošlog stoljeća istraživači su pokazali da inkretinski učinak odgovara za otprilike dvije trećine odgovora na inzulin kod ljudi. Nove i osjetljive metode mjerenja razina hormona u krvi omogućile su istraživačima da pokažu kako je hormon poznat kao GIP (glukozno-ovisni insulinotropni polipeptid) djelomično odgovoran za inkretinski učinak.

Otkriće da mora postojati još jedan hormon, čija je otkrića trebalo čekati doba kloniranja 1980-ih godina, označilo je novu eru u razumijevanju dijabetesa. Kloniranjem gena GLP-1 (glukagonu sličan peptid 1), biokemičarka Svetlana Mojsov pokazala je da ovaj hormon stimulira sekreciju inzulina iz gušterače pri koncentraciji sto puta manjoj od potrebne za GIP. Tako je GLP-1 identificiran kao drugi inkretin odgovoran za odgovor na inzulin kod ljudi.

Uzbuđenje zbog učinka snižavanja glukoze GIP-a i GLP-1 bilo je veliko, ali se nisu mogli koristiti kao lijekovi jer su se previše brzo metabolizirali u tijelu.

Ulazak otrovnog guštera U 1980-im godinama, biohemijač John Pisano, s interesom za otrove, i mladi gastroenterolog Jean-Pierre Raufman radili su s otrovom otrovnog guštera Gila monster, sporog gmaza izvornog za jug Sjedinjenih Američkih Država i sjever Meksika. Do 1990-ih, Pisano, Raufman i kolega John Eng identificirali su hormonsku molekulu koju su nazvali exendin-4. Ova je stimulirala sekreciju inzulina djelovanjem na isti receptor kao GLP-1.

Uzbuđujuće, exendin-4 nije se brzo metabolizirao u tijelu, što ga je činilo korisnim kao terapeutik za dijabetičare.

Eng je bio uvjeren u uspjeh, ali farmaceutske kompanije nisu željele davati ljudima mimetik hormona iz otrovnog guštera. Čak ni medicinski centar gdje je Eng radio nije želio pomoći pri ispunjavanju patenta.

Na kraju su on i Raufman uvjerili malu start-up tvrtku Amylin Pharmaceuticals. Amylin je brzo pokazao da sintetički exendin-4 brzo normalizira glukozu u krvi kod miševa s dijabetesom tipa 2. Exendin-4 se potom pokazao sigurnim i učinkovitim u ljudima, što je dovelo do odobrenja exenatida pod imenom Byetta od strane Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) 2005. godine.

Ubrzo je postalo jasno da mnogi koji uzimaju Byetta iskuse dugotrajan gubitak težine (oko 5%, ali neki i mnogo više), s koristom obrnute simptomatologije dijabetesa.

Vijesti o ovom učinku na gubitak težine proširile su se i unutar šest mjeseci Byetta se počela koristiti izvan etikete za gubitak težine, što je predvidjelo široku upotrebu Ozempica.

Od otrova guštera do Ozempica U međuvremenu, danska farmaceutska kompanija Novo Nordisk razvijala je dugodjelujući lijek koji oponaša GLP-1, kao što je to učinila s inzulinom u prošlosti. Njihovo istraživanje pokazalo je da visoke razine GLP-1 mogu ispraviti dijabetes kod miševa i oni bi izgubili težinu.

Tijekom 1990-ih godina postojala je kontroverza o tome kako GLP-1 dovodi do gubitka težine. Kasnije je postalo jasno da postoje receptori GLP-1 u mozgu koji potiskuju želju za hranom.

Novi lijek Novo Nordiska dizajniran je tako da djeluje dugotrajno. Jedna od posljedica ovog dizajna bila je bolji pristup receptorima GLP-1 u mozgu.

Ovaj novi lijek, liraglutid, odobren kao Victoza u Sjedinjenim Američkim Državama 2010. godine, bio je učinkovitiji za gubitak težine od Byette (tipično gubitak težine od 10%), ali je i dalje zahtijevao dnevne injekcije.

Dnevne injekcije nisu popularne, a tim Novo Nordiska radio je na još dugotrajnijem lijeku, semaglutidu, koji je odobren kao Ozempic 2017. godine kao injekcija koja se prima jednom tjedno. Imao je poboljšano ciljanje receptora GLP-1 u mozgu, dodatno pojačavajući gubitak težine.

Zbog svog sigurnosnog profila i učinkovitosti u gubitku težine (oko 15%), viša doza semaglutida dobila je odobrenje FDA-e kao Wegovy 2021. godine kao samostalni tretman protiv debljine.

Kako zapravo djeluju ti lijekovi? Vaš gastrointestinalni trakt sadrži specijalizirane stanice koje mjere količine i kvalitete dolazne hrane (kao i odsutnost hrane) i komuniciraju to s ostatkom vašeg tijela, uključujući vaš mozak.

Možda se sjećate Pavlovljevih pasa, koji su bili uvjetovani da očekuju obrok na zvuk zvona, otprilike kao što se događa kada ste suočeni s ukusnim tanjurom hrane. Ne samo da vam mozak navodi salivaciju, već započinje proces oslobađanja probavnih sokova i čak uzrokuje porast razine inzulina.

Ozempic i drugi lijekovi koji oponašaju GLP-1 usporavaju pražnjenje želuca, što povećava osjećaj sitosti.

Sekrecija inzulina se povećava jer postoje živci s receptorima GLP-1 blizu zida vašeg gastrointestinalnog trakta. To šalje poruke nesvjesnom dijelu vašeg mozga koje tumači i šalje poruke natrag (preko živaca) vašem gastrointestinalnom traktu i gušterači da izluči inzulin.

Što je s novim lijekom, Mounjaro? Sjećate li se drugog inkretinskog hormona, GIP? GIP također potiskuje apetit i može stimulirati sekreciju inzulina, ali ne tako dobro kao GLP-1.

Za razliku od GLP-1, GIP povećava sekreciju drugog hormona, glukagona. Glukagon promiče upotrebu energije, ali također povećava razinu glukoze u krvi tijekom perioda posta. Mnogi su smatrali da akcije glukagona trebaju biti blokirane za učinkovite lijekove protiv dijabetesa i za mršavljenje. Ali to se čini da nije slučaj.

Njemački liječnik i znanstvenik Matthias Tschöp te američki kemičar Richard DiMarchi, koji su se upoznali u Eli Lillyju, radili su na sintetičkim verzijama glukagona za liječenje iznenadnih padova razine glukoze u krvi kada su neočekivano otkrili da dugotrajno doziranje uzrokuje gubitak težine kod pretilih miševa. Budući da su GLP-1 i GIP usko povezani, smatrali su da bi bilo moguće ciljati oba receptora s jednim lijekom.

Godine 2013. pokazali su da je lijek s dvostrukim djelovanjem učinkovit kod pretilih miševa. To je dovelo do razvoja tirzepatida (Mounjaro i Zepbound, koji je nešto viša doza). U usporedbi s lijekovima GLP-1, također je poticao metabolizam, posebno korištenje masti.

Klinička ispitivanja Zepbounda pokazala su da je učinkovitiji od Ozempica za gubitak težine (tipično 18% tjelesne težine). Mounjaro je odobren za dijabetes tipa 2 u 2022., a Zepbound za debljinu u 2023.

GIP i GLP-1 slični su glukagonu pa su Tschöp i DiMarchi nastojali razviti lijek koji cilja sva tri. Godine 2014. pokazali su da je lijek koji cilja trostruko, koji će postati retatrutid, superiorniji kod pretilih miševa. Sada, u kliničkim ispitivanjima srednje faze, lijek Eli Lillyja retatrutid (injekcija jednom tjedno) rezultira gubitkom težine od oko 24% kod pretilih odraslih osoba.

Zašto ih ne možete uzimati u obliku tablete? Trenutni lijekovi su velike molekule (peptidi) i iz tog razloga moraju se injektirati jer se u crijevima ne apsorbiraju učinkovito.

Godine 2019., Novo Nordisk je uspio reformulirati semaglutid tako da neke količine prođu kroz želudac netaknute i dovoljno se apsorbiraju (oko 1%) da budu klinički učinkovite. Ovo je preformulirao kao Rybelsus.

Iako dovoljno lijeka ulazi u cirkulaciju da pomogne kod dijabetesa tipa 2, za gubitak težine potrebna je 100 puta veća doza.

I Pfizer i Eli Lilly imaju lijekove malih molekula koji ciljaju receptor GLP-1. Dizajnirani su za oralnu primjenu, formulirani za jednom dnevno i bili bi manje skupi od Ozempica ili Mounjara.

Lijek Pfizera, Danuglipron, imao je mješovit uspjeh u kliničkim ispitivanjima. Jedna formulacija je prekinuta zbog visokih stopa odustajanja u kliničkim ispitivanjima (zbog gastrointestinalnih nuspojava kao što su mučnina, povraćanje, proljev i bol). No, obje formulacije kontroliraju dijabetes tipa 2 i dovode do gubitka težine od oko 10%.

Ispitivanja Eli Lillyjevog lijeka Orforglipron pokazala su obećavajući gubitak težine za pretilne sudionike od oko 10%.

Mnogi lijekovi za mršavljenje također su propali Lijekovi protiv debljine s drugim ciljevima - kao što su oni prodavani pod trgovačkim imenima Qsymia, Contrave, Reductil i Accomplia - rezultirali su gubitkom težine (tipično manje od 10%), ali su bili praćeni nuspojavama kao što su povećana brzina otkucaja srca, bolesti srca i psihološke sigurnosne zabrinutosti poput anksioznosti i suicidalnih misli.

To je dovelo do povlačenja s tržišta i odvratilo sudionike od kliničkih ispitivanja.

Sigurnosni profil i učinkovitost Ozempica promijenili su to, iako postoje brojne potencijalne nuspojave (uglavnom poremećaji probavnog trakta) i ljudi koji prestanu uzimati Ozempic tipično doživljavaju velike povratke težine. Rekrutiranje za klinička ispitivanja postaje lakše i mnoge farmaceutske kompanije pokušavaju sustići.

Original:
Sebastian Furness
ARC budući suradnik, Fakultet biomedicinskih znanosti, Sveučilište Queensland