Förderung in Höhe von 13 Millionen Dollar für Forschung zu RNA-Verschmutzung und Gehirnalterung

Kalifornische Förderung in Höhe von 13 Millionen Dollar eröffnet neue Forschung zur „RNA-Verschmutzung” bei Erkrankungen der Gehirnalterung

Forscher der University of California San Diego School of Medicine, des Salk Institute und des Instituts Sanford Burnham Prebys haben eine vierjährige Förderung in Höhe von 13 Millionen Dollar für ein Projekt erhalten, das die Art und Weise verändern könnte, wie Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, amyotrophe Lateralsklerose und andere Formen altersbedingter Neurodegeneration untersucht werden. Die Mittel werden vom California Institute for Regenerative Medicine vergeben, einer staatlichen Agentur, die die Entwicklung regenerativer Medizin, von Stammzellen und genorientierten Therapien finanziert. Das Projekt trägt den Titel „Reversing age-dependent neurodegeneration by elimination of RNA pollution” und ist auf die Erforschung von Störungen in der RNA-Verarbeitung ausgerichtet, die sich nach der Arbeitshypothese des Teams im Laufe des Lebens allmählich in Neuronen ansammeln und die Widerstandsfähigkeit von Gehirnzellen gegenüber Krankheiten verringern.

Die zentrale Idee der Forschung ist, dass ältere Neuronen nicht nur wegen bekannter später Veränderungen erkranken, etwa der Ansammlung von Proteinaggregaten im Gehirn, sondern auch wegen früherer molekularer Fehler, die das normale Lesen und Verarbeiten genetischer Anweisungen beeinträchtigen. Die Forscher beschreiben diesen Prozess als „RNA-Verschmutzung”: eine Gesamtheit falsch verarbeiteter, beschädigter oder falsch platzierter RNA-Moleküle und damit verbundener Störungen der zellulären Regulation. Laut der Mitteilung von UC San Diego können sich solche Schäden über Jahrzehnte ansammeln, chronischen Stress in Neuronen erzeugen und zur Anfälligkeit des Gehirns für Krankheiten beitragen, die am häufigsten im höheren Alter auftreten. Es handelt sich um Forschung in einer frühen Entdeckungsphase, daher geht es nicht um die Ankündigung einer fertigen Therapie, sondern um den Versuch, einen der möglichen Mechanismen genauer zu bestimmen, die das Altern in eine biologische Grundlage für neurodegenerative Erkrankungen verwandeln.

Warum sich die Forschung von späten Krankheitssymptomen entfernt

Bisherige Forschungen zu neurodegenerativen Erkrankungen konzentrierten sich häufig auf Veränderungen, die in späteren Krankheitsphasen sichtbar sind, beispielsweise auf Proteinablagerungen, den Zerfall von Neuronen oder entzündliche Veränderungen im Gehirngewebe. Ein solcher Ansatz bleibt wichtig, erklärt aber nicht immer, warum sich bei manchen Personen mit genetischem Risiko die Krankheit erst nach Jahrzehnten des Lebens entwickelt, noch warum das Alter einer der wichtigsten Risikofaktoren für eine Reihe neurodegenerativer Störungen bleibt. Gene Yeo, Professor für Zell- und Molekularmedizin an der UC San Diego School of Medicine und Direktor des dortigen Center for RNA Technologies and Therapeutics, beschreibt die Arbeitsannahme, nach der die prädisponierende Mutation allein nicht für die Entwicklung der Krankheit ausreichen muss, solange nicht die altersbedingte Ansammlung von RNA-Störungen hinzukommt.

Eine solche Deutung beseitigt nicht die Bedeutung von Genetik, Umweltfaktoren oder bekannten pathologischen Veränderungen, sondern ordnet sie in den breiteren Rahmen der Zellalterung ein. Wenn sich zeigt, dass RNA-Störungen tatsächlich die Fähigkeit von Neuronen schwächen, Gleichgewicht zu erhalten, Schäden zu reparieren und zusätzlichen Stress auszuhalten, könnte sich das therapeutische Ziel hin zur Bewahrung der „jugendlichen” Widerstandsfähigkeit von Neuronen verschieben, bevor irreversible Folgen auftreten. Die Evaluationsmaterialien von CIRM beschreiben das Projekt als eine Verschiebung von später Proteinpathologie hin zu früherer Dysfunktion auf RNA-Ebene. In diesen Materialien wird auch angegeben, dass das Konzept der „RNA-Verschmutzung” ein neuer Rahmen für das Nachdenken über Krankheit ist, insbesondere bei Alzheimer- und Parkinson-Krankheit, während die Rolle der RNA-Biologie bei ALS im Forschungsfeld bereits länger und stärker vertreten ist.

Induzierte Neuronen sollten das biologische Alter der Patienten behalten

Einer der zentralen technischen Gründe, warum das Projekt als wichtig gilt, ist die Art der Herstellung menschlicher Krankheitsmodelle. Übliche Verfahren, bei denen Hautzellen erwachsener Personen in den Zustand induzierter pluripotenter Stammzellen zurückversetzt werden, sind für viele Arten von Forschung nützlich, haben aber eine wichtige Einschränkung: Die Reprogrammierung kann Zellen „verjüngen” und einen Teil der biologischen Spuren des Alterns löschen. Wenn das Ziel darin besteht, Veränderungen zu untersuchen, die sich in Neuronen im Laufe des Lebens angesammelt haben, kann ein solches Modell gerade das übersehen, was die Forscher am meisten interessiert.

Deshalb wird in diesem Projekt Transdifferenzierung verwendet, ein Verfahren, bei dem Hautzellen von Patienten direkt in induzierte Neuronen umgewandelt werden. Nach der Beschreibung des Forschungsplans behalten solche Neuronen die Alterssignaturen der Spender besser bei und können daher dazu dienen, zu untersuchen, wie RNA-Störungen in Zellen auftreten, die die biologische Spur des Alterns tragen. Das Team plant, mehr als 200 Zelllinien sowie Proben aus Biofluiden von Patienten zu analysieren, einschließlich Liquor und Blutplasma. Ziel ist es, Muster der RNA-Verschmutzung beim gesunden Altern mit Mustern zu vergleichen, die bei neurodegenerativen Erkrankungen auftreten, und festzustellen, ob es erkennbare Signaturen gibt, die eines Tages auch als Biomarker oder therapeutische Ziele verwendet werden könnten.

Im Fokus stehen auch Mitochondrien, zelluläre Energie und Stressantworten

Das Projekt betrachtet RNA-Störungen nicht isoliert vom Rest der Zellbiologie. Besondere Aufmerksamkeit wird auf Mitochondrien gerichtet, Organellen, die für die Energieproduktion und eine Reihe von Signalprozessen in der Zelle verantwortlich sind. Nach dem Forschungsplan wird das Team untersuchen, wie Störungen in der Produktion zellulärer Energie zur Ansammlung von RNA-Verschmutzung beitragen können und wie sich diese Prozesse in alten Neuronen gegenseitig verstärken. In der CIRM-Evaluation wird ein Modell erwähnt, das die Freisetzung mitochondrialer doppelsträngiger RNA, die Aktivierung von Stresswegen und weitere Fehler in der RNA-Verarbeitung verbindet, was erklären könnte, warum zellulärer Stress beim Altern zu einer dauerhaften und nicht zu einer vorübergehenden Reaktion auf Schädigung wird.

Ein solcher Ansatz ist wichtig, weil neurodegenerative Erkrankungen selten durch eine einzige isolierte Störung entstehen. Die Alterung des Gehirns umfasst Veränderungen im Stoffwechsel, in Entzündung, Schadensreparatur, Kommunikation zwischen Zellen und Genregulation. In diesem komplexen System kann RNA sowohl ein Indikator als auch ein Beteiligter an Störungen sein: Wenn sie falsch verarbeitet, falsch verlagert oder unzureichend entfernt wird, kann die Zelle falsche Proteinbotschaften produzieren, unangemessen auf Stress reagieren oder in einem Zustand chronischer Dysfunktion gefangen bleiben. Genau deshalb wollen die Forscher ein breiteres Netzwerk von Veränderungen kartieren und nicht nur ein einziges Endzeichen der Krankheit.

Robotisiertes Wirkstoffscreening und RNA-Therapie

Nach der Kartierung der RNA-Signaturen sieht das Projekt die Prüfung einer großen Zahl möglicher therapeutischer Ansätze vor. Die Forscher werden fortgeschrittene Robotik einsetzen, um Tausende von Kandidaten zu screenen, die RNA-Verschmutzung verringern und Neuronen in Richtung eines gesünderen Zustands zurückführen könnten. Zu den Kandidaten gehören kleine Moleküle, einschließlich Arzneimitteln, die die US-amerikanische Food and Drug Administration bereits für andere Indikationen zugelassen hat, sowie gezielte RNA-Therapien. Ein solcher Ansatz kann die frühe Forschungsphase beschleunigen, weil für die Umwidmung zugelassener Arzneimittel bereits ein Teil des Sicherheitsprofils bekannt ist, obwohl die Wirksamkeit bei neurodegenerativen Erkrankungen gesondert nachgewiesen werden muss.

Die aussichtsreichsten Kandidaten werden nicht nur auf der Ebene flacher Zellkulturen bleiben. Das Team plant, sie an fortgeschritteneren dreidimensionalen Modellen menschlichen Gehirngewebes zu testen, die iSpheroids genannt werden, und anschließend auch in Tiermodellen. CIRM-Materialien geben an, dass das Projekt aus Patienten abgeleitete und gealterte induzierte Neuronen, das Screening kleiner Moleküle sowie die Xenotransplantation menschlicher 3D-induzierter Sphäroide umfasst. Damit soll die Lücke zwischen einfachen Labormodellen und der komplexen Biologie des menschlichen Gehirns verringert werden, was eines der langjährigen Probleme bei der Entwicklung von Arzneimitteln für neurodegenerative Erkrankungen ist.

Breiteres Forschungskonsortium und Rolle der kalifornischen Finanzierung

Der Hauptforscher des Projekts ist Gene Yeo von UC San Diego, und zu den Co-Leitern gehören Douglas Galasko, Jerome Mertens und Alex Chaim von der UC San Diego School of Medicine, Fred „Rusty” Gage vom Salk Institute sowie Anne Bang von Sanford Burnham Prebys. Das Team vereint Fachwissen aus RNA-Biologie, Neurowissenschaften, Krankheitsmodellierung, Stammzellen, Zellbiologie, Screening therapeutischer Kandidaten und fortgeschrittenen menschlichen Modellen. Laut UC San Diego ist die Forschung eine von sechs CIRM-Discovery- beziehungsweise DISC4-Finanzierungen für kalifornische Forscher im Gesamtwert von 80 Millionen Dollar.

Das DISC4-Programm ist für große, interdisziplinäre Projekte bestimmt, die das grundlegende Verständnis von Krankheiten beschleunigen und den Weg zu neuen therapeutischen Strategien, Zielstrukturen oder Biomarkern öffnen sollen. CIRM gibt an, dass der Höchstbetrag pro einzelner Förderung 13 Millionen Dollar beträgt und die längste Laufzeit vier Jahre, was mit der vergebenen Finanzierung für das RNA-Verschmutzungsprojekt übereinstimmt. Auf der offiziellen Seite der CIRM-Förderung ist das Projekt unter der Nummer DISC4-19291 aufgeführt, mit einem Krankheitsfokus, der Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS und neurologische Störungen umfasst, und der Förderstatus ist als „Pre-Active” gekennzeichnet. Das bedeutet, dass das Projekt genehmigt und finanziell definiert ist, sich die Umsetzung jedoch in einer administrativen oder vorbereitenden Phase vor der vollen Aktivität befindet.

Potenzial, aber auch offene Fragen

Unabhängig von der wissenschaftlichen Ambition hat das Projekt klare Einschränkungen, die auch die Evaluatoren erkannt haben. In den abschließenden Kommentaren von CIRM werden als Stärken die Verwendung induzierter Neuronen genannt, die Spuren des Alterns behalten, eine breite Probenahme, ein starkes Team und die Möglichkeit der Entwicklung RNA-gerichteter Therapien für Alzheimer- und Parkinson-Krankheit. Als Schwächen werden die Schwierigkeiten bei der Zusammenführung großer Datensätze und das Risiko erwähnt, dass zu viele Aspekte der Zellalterung der RNA-Dysfunktion zugeschrieben werden, was die Fokussierung der Forschung erschweren könnte. Solche Hinweise sind wichtig, weil sie zeigen, dass es sich um eine risikoreiche, aber potenziell wirkungsstarke Forschung handelt und nicht um einen routinemäßigen Schritt in Richtung Therapie.

Wenn die Hypothese bestätigt wird, könnten die Folgen erheblich sein. Die erfolgreiche Erkennung und Verringerung altersbedingter RNA-Störungen könnte eine neue Gruppe therapeutischer Zielstrukturen bei Krankheiten eröffnen, für die bestehende Behandlungsmöglichkeiten begrenzt sind und oft auf die Verlangsamung von Symptomen und nicht auf die grundlegenden Ursachen der neuronalen Anfälligkeit ausgerichtet sind. Gleichzeitig können auch negative oder teilweise Ergebnisse wertvoll sein, wenn sie genauer zeigen, wo RNA-Biologie die Gehirnalterung beeinflusst und wo andere Mechanismen dominanter sind. In diesem Sinne ist das Projekt auch als Forschungsplattform wichtig: Durch mehr als 200 Zelllinien, Biofluide von Patienten, 3D-Modelle und ein breites Wirkstoffscreening kann es einen Datensatz schaffen, der auch über die ursprüngliche Hypothese hinaus nützlich sein wird.

Was Erfolg für die Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen bedeuten würde

Die größte Frage bleibt, ob sich die Alterung von Neuronen früh genug verlangsamen oder teilweise umlenken lässt, um das Krankheitsrisiko zu senken oder den Verlauf zu mildern. Yeo formulierte in der Mitteilung von UC San Diego das Ziel durch die Idee, die Widerstandsfähigkeit von Neuronen zu bewahren: Wenn sich die altersbedingte Deregulierung von RNA verlangsamen lässt, könnten Neuronen vielleicht auch in Anwesenheit genetischer Auslöser der Neurodegeneration funktionell widerstandsfähiger bleiben. Das ist eine attraktive, aber noch unbewiesene These. Der Weg vom Labor-Screening zu einer Therapie für Menschen ist in der Regel lang, besonders bei Erkrankungen des Gehirns, bei denen Kandidaten in späteren Phasen häufig wegen Sicherheit, unzureichender Wirkung oder der Unfähigkeit scheitern, ein Laborergebnis auf einen komplexen menschlichen Organismus zu übertragen.

Dennoch liegt der Wert dieser Förderung im Versuch, Neurodegeneration früher, breiter und näher an der Biologie menschlichen Alterns zu betrachten. Wenn es den Forschern gelingt zu unterscheiden, welche RNA-Veränderungen gesundes Altern begleiten, welche den Beginn der Krankheit markieren und welche pharmakologisch oder RNA-gerichtet korrigiert werden können, wird Raum für präzisere diagnostische und therapeutische Ansätze entstehen. Für Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit und ALS würde dies eine Verschiebung hin zu Strategien bedeuten, die nicht nur auf die Endzeichen des Zerfalls von Neuronen warten, sondern versuchen, die Stabilität der Zelle zu bewahren, bevor sich die Krankheit in voller klinischer Form entwickelt.

Quellen:
- UC San Diego Today – Mitteilung über die Förderung in Höhe von 13 Millionen Dollar, das Forschungsteam, die Methode der Transdifferenzierung, induzierte Neuronen, iSpheroids-Modelle und Aussagen von Gene Yeo und John M. Carethers (Link)
- California Institute for Regenerative Medicine – offizielle Seite der Förderung DISC4-19291 mit Betrag, Status, Projekttitel und Fokus auf Alzheimer-Krankheit, Parkinson-Krankheit, ALS und neurologische Störungen (Link)
- California Institute for Regenerative Medicine – Beschreibung des DISC4-Programms, erwartete Ergebnisse, Laufzeit und höchster Finanzierungsbetrag pro Förderung (Link)
- CIRM – offizielle Zusammenfassungen und Evaluationskommentare für DISC4 Discovery 26.1, einschließlich Projekt DISC4-19291, Bewertung, angegebener Stärken, Schwächen und Forschungsziele (Link)