Długo uważany za chorobę, która dotyka niemal wyłącznie palaczy, rak płuc coraz bardziej zmienia swoje oblicze. W skali globalnej eksperci ds. zdrowia z rosnącym zaniepokojeniem obserwują niepokojący trend: wzrost liczby zachorowań na raka płuc wśród osób, które nigdy nie paliły. Ta forma choroby nieproporcjonalnie dotyka kobiety, zwłaszcza pochodzenia azjatyckiego, i odnotowuje wyższą częstość występowania w krajach Azji Wschodniej w porównaniu ze światem zachodnim. Podczas gdy przez dziesięciolecia uwaga zdrowia publicznego skupiała się na walce z tytoniem, stało się jasne, że inne czynniki środowiskowe odgrywają kluczową, ale niedostatecznie wyjaśnioną rolę. Ostatnie odkrycia naukowe wreszcie rzucają nowe światło na tę złożoną problematykę, oferując pierwsze konkretne dowody genomowe łączące zanieczyszczenie powietrza z rozwojem tej złośliwej choroby u osób niepalących.

Genomowe śledztwo odkrywa ukrytego winowajcę

Rewolucyjne badanie, opublikowane w zeszłym tygodniu w prestiżowym czasopiśmie naukowym Nature, dostarcza dotychczas najbardziej przekonujących dowodów, które identyfikują zanieczyszczenie powietrza i inne ekspozycje środowiskowe jako główne czynniki napędzające raka płuc u osób niepalących. Badanie, przeprowadzone wspólnie przez naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego (UC San Diego) i Narodowego Instytutu Raka (NCI), będącego częścią amerykańskich Narodowych Instytutów Zdrowia (NIH), stanowi punkt zwrotny w zrozumieniu tej choroby. Dotychczasowe badania głównie wskazywały na związek epidemiologiczny, jednak to badanie idzie o krok dalej, zagłębiając się w genom guza, aby odkryć molekularne mechanizmy, za pomocą których czynniki środowiskowe uszkadzają DNA i stymulują rozwój nowotworu.

Dr Ludmil Alexandrov, profesor bioinżynierii oraz medycyny komórkowej i molekularnej na UC San Diego i jeden z kierowników badania, podkreśla wagę tego odkrycia. "Stoimy w obliczu problematycznego trendu wzrostu zachorowań na raka płuc u osób niepalących, a do tej pory nie w pełni rozumieliśmy, dlaczego. Nasze badanie pokazuje, że zanieczyszczenie powietrza jest silnie powiązane z tymi samymi typami mutacji DNA, które typowo kojarzymy z paleniem", zaznaczył Alexandrov. Jego koleżanka, dr Maria Teresa Landi, epidemiolog z NCI, dodaje: "To pilny i narastający globalny problem. Większość wcześniejszych badań nie rozdzielała danych palaczy od niepalących, co ograniczało wgląd w potencjalne przyczyny u tych pacjentów. Zaprojektowaliśmy badanie tak, aby zebrać dane od osób niepalących z całego świata i wykorzystać genomikę do znalezienia śladów ekspozycji, które mogłyby powodować te nowotwory."

Molekularne odciski palców w naszych komórkach

Zespół naukowy przeanalizował guzy płuc od 871 osób niepalących, mieszkających w 28 różnych regionach Afryki, Azji, Europy i Ameryki Północnej, obejmujących obszary o różnym poziomie zanieczyszczenia powietrza. Korzystając z zaawansowanej techniki sekwencjonowania całego genomu, badacze zidentyfikowali specyficzne wzorce mutacji DNA, znane jako sygnatury mutacyjne. Sygnatury te działają jak molekularne odciski palców, pozostawiając trwały zapis o przeszłych ekspozycjach, które uszkodziły materiał genetyczny komórki. Łącząc dane genomowe z szacunkami zanieczyszczenia opartymi na satelitarnych i naziemnych pomiarach drobnych pyłów zawieszonych (PM2,5), udało im się oszacować długoterminową ekspozycję poszczególnych osób na zanieczyszczone powietrze.

Wyniki były jednoznaczne. Osoby niepalące żyjące w bardziej zanieczyszczonych środowiskach miały znacznie większą liczbę mutacji w swoich guzach płuc. Szczególnie wyraźne były tak zwane mutacje "sterujące" (driver mutations), które bezpośrednio stymulują rozwój raka, oraz sygnatury mutacyjne związane z nowotworem. Przykładowo, u tych osób odnotowano 3,9-krotny wzrost sygnatury mutacyjnej, która jest zazwyczaj związana z paleniem tytoniu, oraz o 76% większy wzrost innej sygnatury związanej ze starzeniem się. Marcos Díaz-Gay, jeden z autorów badania, wyjaśnia, że nie oznacza to, iż zanieczyszczenie tworzy unikalną "sygnaturę zanieczyszczenia powietrza", ale że zwiększa ogólną liczbę mutacji, zwłaszcza w obrębie znanych szlaków uszkodzeń DNA. "To, co widzimy, to fakt, że zanieczyszczenie powietrza jest związane ze wzrostem mutacji somatycznych, w tym tych, które należą do znanych sygnatur mutacyjnych przypisywanych paleniu i starzeniu się", mówi Díaz-Gay.

Badacze zaobserwowali również wyraźną zależność dawka-odpowiedź: im bardziej dana osoba była narażona na zanieczyszczenie, tym więcej mutacji znajdowano w guzach płuc. Dodatkowo, guzy te miały krótsze telomery, ochronne czapeczki na końcach chromosomów, co jest wyraźnym znakiem przyspieszonego starzenia się komórek.

Zaskakujące wyniki: Rola biernego palenia i leków ziołowych

W przeciwieństwie do silnego związku z zanieczyszczeniem powietrza, badacze nie znaleźli silnej korelacji genetycznej z biernym paleniem. Guzy płuc osób niepalących narażonych na bierne palenie wykazały tylko niewielki wzrost mutacji, wraz z krótszymi telomerami, ale bez specyficznych sygnatur mutacyjnych czy mutacji "sterujących". Chociaż ekspozycja na bierne palenie jest znanym czynnikiem ryzyka raka, jej efekt mutagenny był znacznie mniej wyraźny niż ten obserwowany w przypadku zanieczyszczenia powietrza. Naukowcy sugerują, że efekt mutagenny biernego palenia może być zbyt słaby, aby go wykryć za pomocą obecnych narzędzi, chociaż jego skutki biologiczne są widoczne w znacznym skróceniu telomerów.

Oprócz zanieczyszczenia powietrza, badanie zidentyfikowało jeszcze jedno ryzyko środowiskowe: kwas arystolochowy, silny kancerogen znajdujący się w niektórych tradycyjnych chińskich lekach ziołowych. Specyficzna sygnatura mutacyjna związana z tym kwasem została znaleziona niemal wyłącznie w przypadkach raka płuc u osób niepalących z Tajwanu. Chociaż kwas arystolochowy był wcześniej powiązany z rakiem pęcherza, przewodu pokarmowego, nerek i wątroby w wyniku spożycia, jest to pierwsze badanie dostarczające dowodów na to, że może on również przyczyniać się do raka płuc. Badacze podejrzewają, że mogłoby do tego dochodzić poprzez wdychanie oparów tradycyjnych preparatów ziołowych, jednak do potwierdzenia tej hipotezy potrzebne będą dodatkowe badania. "To rodzi nowe obawy dotyczące tego, jak tradycyjne leki mogą nieumyślnie zwiększać ryzyko raka, ale jednocześnie stwarza okazję do prewencji, szczególnie w Azji", skomentowała dr Landi.

Tajemnica nowej sygnatury i przyszłość badań

W kolejnym intrygującym odkryciu, zespół zidentyfikował zupełnie nową sygnaturę mutacyjną, która pojawia się w guzach płuc większości osób niepalących, ale jest nieobecna u palaczy. Jej przyczyna pozostaje nieznana – nie była skorelowana z zanieczyszczeniem powietrza ani żadną inną znaną ekspozycją środowiskową. "Widzimy ją w większości przypadków w tym badaniu, ale jeszcze nie wiemy, co ją wywołuje", powiedział Alexandrov. "To coś zupełnie innego i otwiera zupełnie nowe pole do badań."

Patrząc w przyszłość, badacze planują rozszerzyć swoje badanie, aby objąć przypadki raka płuc u osób niepalących z Ameryki Łacińskiej, Bliskiego Wschodu i dodatkowych regionów Afryki. Skupiają również swoją uwagę na innych potencjalnych ryzykach. Jednym z punktów zainteresowania jest używanie marihuany i e-papierosów, zwłaszcza wśród młodszych osób, które nigdy nie paliły tytoniu, aby zbadać, czy te ekspozycje również przyczyniają się do zmian mutacyjnych w tkance płucnej. Ich celem jest również zbadanie innych ryzyk środowiskowych, takich jak radon i azbest, oraz zebranie bardziej szczegółowych danych na temat zanieczyszczenia na poziomie lokalnym i indywidualnym, aby stworzyć jeszcze pełniejszy obraz przyczyn tej coraz częstszej choroby.

Źródło: University of California