Une équipe de neuroscientifiques de l'Institut Salk a démontré que le ciblage des astrocytes – des cellules cérébrales de soutien qui gèrent l'environnement chimique des neurones et sécrètent des substances importantes pour les synapses – peut modifier le fonctionnement des circuits cérébraux même à l'âge adulte. L'accent a été mis sur la protéine pléiotrophine, un facteur de croissance naturel qui, dans le développement sain du système nerveux, participe à la maturation des axones et des dendrites et favorise l'établissement de connexions synaptiques. Dans un modèle du syndrome de Down, les niveaux de cette protéine diminuent, et l'équipe a examiné si leur restauration pouvait inverser une partie des conséquences neurologiques.

Pourquoi les astrocytes sont-ils devenus le centre d'attention

Les astrocytes ont longtemps été considérés comme le « personnel de soutien » des neurones, mais ces dernières années, ils ont été décrits comme des acteurs régulateurs actifs qui modulent thermiquement, métaboliquement et par signalisation le fonctionnement des réseaux neuronaux et influencent la plasticité, c'est-à-dire la capacité du cerveau à modifier et à adapter les connexions synaptiques. Le laboratoire de la directrice de recherche à l'Institut Salk, la neuroscientifique Nicole J. Allen, étudie systématiquement comment les protéines sécrétées par les astrocytes à différents stades de la vie – du développement précoce à l'âge adulte, en passant par le vieillissement – modulent la stabilité et la renouvelabilité des synapses. Certaines de ces molécules favorisent la formation de nouvelles synapses au début du développement, tandis qu'un autre ensemble stabilise les synapses à l'âge adulte, limitant ainsi la plasticité, ce qui peut être une arme à double tranchant dans les maladies du cerveau.

La cible clé : la pléiotrophine et la « réinitialisation » de la communication synaptique

Dans leur dernier article publié le mois dernier dans la revue Cell Reports, l'équipe dirigée par Ashley N. Brandebura et Nicole J. Allen a identifié que dans le cerveau des souris modélisant le syndrome de Down (lignée Ts65Dn), il existe un niveau nettement réduit de pléiotrophine sécrétée précisément par les astrocytes. Lorsque les scientifiques ont spécifiquement augmenté les niveaux de cette protéine dans les astrocytes, ils ont observé des corrections dans la structure des dendrites, une augmentation de la densité des synapses et des améliorations de la signalisation synaptique fonctionnelle, en particulier dans l'hippocampe – le centre de l'apprentissage et de la mémoire. Une telle surexpression ciblée de la pléiotrophine dans les astrocytes a agi comme une sorte de « réinitialisation » de la communication synaptique à l'âge adulte.

Comment le signal thérapeutique a été délivré aux cellules

Pour atteindre les astrocytes, les chercheurs ont utilisé des vecteurs dérivés de virus – des « enveloppes » technologiques dont les composants nocifs ont été retirés et le code génétique de la pléiotrophine inséré. Une telle approche permet aux cellules cérébrales ciblées de produire de manière temporaire et contrôlée la protéine souhaitée, sans administration systémique de médicaments qui pourraient avoir des effets plus larges. Dans cette étude, les vecteurs étaient dirigés vers les astrocytes, ce qui a permis une livraison précise de la molécule qui « recâble » indirectement les réseaux neuronaux. Il est important de noter que les changements ont été observés chez des souris adultes – c'est-à-dire après que le cerveau se soit déjà formé – ce qui suggère que les thérapies ciblant les astrocytes pourraient avoir une fenêtre d'action même au-delà de la période prénatale.

Ce que cela signifie pour le syndrome de Down

Le syndrome de Down (trisomie 21) est le trouble chromosomique le plus courant associé à des déficiences intellectuelles. Aux États-Unis, on estime qu'environ 5 700 bébés naissent avec cette condition chaque année, ce qui correspond à une fréquence d'environ un sur 640 naissances vivantes ; l'espérance de vie des personnes atteintes du syndrome de Down a considérablement augmenté au cours des dernières décennies grâce aux progrès de la médecine et des soins. Cependant, les défis liés au développement du langage, à la mémoire, à l'attention et au comportement, ainsi qu'une incidence plus élevée de malformations cardiaques, de problèmes de thyroïde, d'audition et de vision, restent prononcés et nécessitent des approches de soutien complètes et multidisciplinaires.

Comprendre les bases biologiques des difficultés susmentionnées est crucial pour le développement d'interventions ciblées. La souche de souris Ts65Dn est depuis des décennies le modèle expérimental standard du syndrome de Down : des troubles de la neurogenèse, des modifications de l'hippocampe et une plasticité limitée y ont été décrits, ce qui est lié à des déficits d'apprentissage et de mémoire. Dans ce nouvel article, la baisse de la pléiotrophine sécrétée par les astrocytes est précisément liée aux modifications dendritiques et synaptiques typiques de ce modèle, et la restauration de la pléiotrophine a entraîné des améliorations structurelles et fonctionnelles.

Du laboratoire Salk à l'Université de Virginie

Ashley N. Brandebura a commencé ses recherches en tant que postdoctorante dans le laboratoire de Nicole J. Allen à l'Institut Salk, l'un des principaux centres mondiaux de neurobiologie moléculaire. Après avoir terminé son postdoctorat en 2025, elle a ouvert son propre laboratoire à la faculté de médecine de l'Université de Virginie (UVA), où elle continue d'étudier comment les astrocytes, en interaction avec d'autres cellules gliales et la barrière hémato-encéphalique, façonnent l'équilibre synaptique dans les conditions neurodéveloppementales et neurodégénératives. Ses axes de recherche incluent les réseaux périneuronaux et la plasticité, la signalisation de l'interféron dans le syndrome de Down et la rupture de la communication entre les astrocytes et la microglie.

Dans le contexte du dernier article, Brandebura souligne que les résultats servent de preuve de concept : le ciblage des astrocytes, des cellules spécialisées dans la sécrétion de molécules qui remodèlent les synapses, peut permettre le « recâblage » des circuits cérébraux même à l'âge adulte. Bien que l'application chez l'homme soit encore lointaine, les découvertes ouvrent la possibilité qu'à l'avenir, des protéines thérapeutiques, comme la pléiotrophine, puissent être administrées par thérapie génique ou même par des perfusions de protéines, dans le but d'améliorer la qualité de vie des personnes atteintes du syndrome de Down.

Comment les nouvelles découvertes s'intègrent dans le tableau scientifique plus large

Ce travail approfondit le corpus croissant de recherches qui placent les astrocytes au centre même de la santé et des maladies du cerveau. Il a été démontré, par exemple, que les astrocytes acquièrent au cours du vieillissement des propriétés qui affectent négativement les neurones, qu'à l'âge adulte ils sécrètent des protéines qui stabilisent les synapses et réduisent la plasticité, et que la manipulation de ces molécules cibles peut modifier l'issue de la récupération après une lésion. Dans ce tableau, l'observation selon laquelle la restauration de la pléiotrophine dans les astrocytes peut renforcer la dynamique synaptique et permettre un meilleur apprentissage, du moins dans un modèle animal, s'inscrit tout à fait naturellement.

Soutien et infrastructure de recherche

La recherche a été soutenue par une combinaison de fonds philanthropiques et publics, y compris des programmes qui encouragent les débuts de carrière des chercheurs et la création de réseaux dédiés aux maladies neurodégénératives. De tels investissements permettent des projets à long terme, risqués et innovants – comme la cartographie systématique des protéines astrocytiques et l'examen de la manière dont les changements dans leur sécrétion au cours du développement affectent le résultat final « câblé » du cerveau. Par le passé, ce sont précisément de telles initiatives qui ont permis au laboratoire de Salk d'identifier des centaines de protéines astrocytiques dont le niveau est modifié dans le modèle du syndrome de Down, parmi lesquelles la pléiotrophine s'est distinguée comme une cible particulièrement intéressante.

Cadre méthodologique : du protéome à la fonction

Le point de départ était de découvrir quelles protéines étaient exactement différentes dans le cerveau du modèle du syndrome de Down. Les auteurs ont combiné des analyses quantitatives des protéines sécrétées par les astrocytes avec la morphométrie des neurones et des mesures électrophysiologiques de la fonction synaptique. La comparaison de la lignée Ts65Dn et des souris sans pléiotrophine a montré des chevauchements – ce qui était un signal fort que le manque de pléiotrophine est important dans l'apparition des anomalies dendritiques et synaptiques. Lorsque les chercheurs ont ensuite sélectivement augmenté la production de pléiotrophine dans les astrocytes, il y a eu une augmentation du nombre et de la stabilité des synapses ainsi que des améliorations fonctionnelles de la transmission du signal, ce qu'ils ont confirmé par des mesures dans l'hippocampe.

Que signifie « cibler les astrocytes » et pourquoi est-ce important

Les tentatives thérapeutiques traditionnelles en neurosciences ont souvent été dirigées directement contre les neurones ou les gènes mutés. Mais le cerveau est un écosystème, et les astrocytes y accomplissent une série de tâches : ils fournissent de l'énergie aux neurones, maintiennent l'équilibre ionique, recyclent les neurotransmetteurs, façonnent les contacts synaptiques et participent aux réponses immunitaires. Par conséquent, les interventions qui « renforcent » leurs fonctions utiles ou corrigent les troubles de la sécrétion de protéines peuvent avoir un effet plus large et systémique sur les réseaux. De plus, les astrocytes sont plus nombreux que les neurones et sont répartis dans l'espace de manière à « superviser » de nombreuses synapses, ce qui en fait des distributeurs naturels de molécules de signalisation dans le cerveau.

Limites et prudence dans l'interprétation

Bien que les résultats soient solides, les auteurs soulignent que la pléiotrophine n'est pas le seul facteur contribuant aux troubles des circuits cérébraux dans le syndrome de Down. Il s'agit d'une condition complexe dans laquelle interagissent de nombreux gènes, des fenêtres temporelles de développement et des influences environnementales, il est donc peu probable qu'une seule molécule soit un « interrupteur » universel. Cependant, le fait que le ciblage des astrocytes à l'âge adulte ait conduit à des améliorations dans le modèle de la maladie motive fortement la poursuite des recherches sur les moyens de « reprogrammer » les astrocytes dysfonctionnels pour qu'ils délivrent des agents synaptogènes.

Possibilités d'application au-delà du syndrome de Down

Le concept selon lequel les astrocytes peuvent délivrer des molécules qui activent la plasticité ouvre également des portes à d'autres conditions. Les scientifiques envisagent des troubles neurodéveloppementaux comme le syndrome de l'X fragile, mais aussi des maladies neurodégénératives, comme la maladie d'Alzheimer, où le dysfonctionnement synaptique est l'un des biomarqueurs les plus précoces et les plus fiables du déclin cognitif. S'il était prouvé qu'un dosage précis de molécules comme la pléiotrophine dans les bonnes cellules et au bon moment peut stimuler le renouvellement des synapses, alors une toute nouvelle classe de thérapies modulant la plasticité au lieu de cibler des neurotransmetteurs ou des récepteurs individuels pourrait théoriquement être conçue.

La suite : du chemin de la souris à l'homme

La transposition des résultats de la souris à l'homme implique une série d'étapes : la confirmation que des mécanismes similaires sont à l'œuvre dans le cerveau humain, le développement de vecteurs et de schémas posologiques sûrs pour l'homme, la détermination précise des fenêtres temporelles et de la durée d'application, ainsi que des critères d'évaluation biologiques et cliniques clairs. De plus, il est nécessaire d'évaluer la durée des effets d'un seul cycle d'expression accrue de la pléiotrophine dans les astrocytes, ainsi que le risque de stimulation « excessive » de la croissance et du remodelage synaptique qui pourrait perturber la stabilité des réseaux ou provoquer des résultats indésirables. De telles évaluations nécessitent des bases parallèles en science fondamentale et des études cliniques précoces soigneusement conçues.

Infrastructure de connaissances et questions ouvertes

Au niveau de la biologie fondamentale, il reste à élucider comment l'expression de la pléiotrophine est exactement régulée dans les astrocytes au cours du développement, quels axes de signalisation influencent le plus sa sécrétion et par quelles voies elle agit sur les neurones dans des régions cérébrales spécifiques. Dans le modèle Ts65Dn, plusieurs changements dans l'hippocampe ont déjà été documentés, notamment une neurogenèse réduite et des schémas de plasticité synaptique modifiés ; les nouvelles observations lient ces phénotypes à un déficit en pléiotrophine, mais des enregistrements au niveau des synapses individuelles et des réseaux sont nécessaires pour décomposer toutes les contributions. Sur le plan pratique, il est de la plus haute importance de standardiser les méthodes de ciblage des astrocytes et de quantification des changements, et de développer des biomarqueurs qui pourraient à l'avenir servir à suivre l'effet des thérapies.

Où les lecteurs peuvent-ils s'informer davantage

Les détails sur le travail scientifique sont disponibles dans le résumé en libre accès de la publication dans la revue Cell Reports, tandis que les informations sur les programmes de recherche et les objectifs se trouvent sur les sites de l'Institut Salk et de la Faculté de médecine de l'Université de Virginie. Les personnes intéressées peuvent également consulter les ressources destinées aux familles et aux professionnels travaillant avec des personnes atteintes du syndrome de Down, où sont résumées les directives actuelles en matière de soins de santé et de soutien à l'éducation et à l'inclusion sociale.