Ein Team von Neurowissenschaftlern des Salk Institute hat gezeigt, dass das gezielte Ansteuern von Astrozyten – unterstützende Gehirnzellen, die die chemische Umgebung von Neuronen steuern und für Synapsen wichtige Substanzen absondern – die Funktion von Gehirnschaltkreisen selbst im Erwachsenenalter verändern kann. Im Mittelpunkt stand das Protein Pleiotrophin, ein natürlicher Wachstumsfaktor, der bei der gesunden Entwicklung des Nervensystems an der Reifung von Axonen und Dendriten beteiligt ist und die Bildung synaptischer Verbindungen fördert. In einem Modell des Down-Syndroms sinken die Spiegel dieses Proteins, und das Team untersuchte, ob ihre Wiederherstellung einen Teil der neurologischen Folgen umkehren kann.

Warum Astrozyten in den Mittelpunkt gerückt sind

Astrozyten galten lange Zeit als „Hilfspersonal“ der Neuronen, doch in den letzten Jahren wurden sie als aktive regulatorische Akteure dargestellt, die die Funktion neuronaler Netzwerke thermisch, metabolisch und signaltechnisch modulieren und die Plastizität, d. h. die Fähigkeit des Gehirns, synaptische Verbindungen zu verändern und anzupassen, beeinflussen. Das Labor der Forschungsleiterin am Salk Institute, der Neurowissenschaftlerin Nicole J. Allen, untersucht systematisch, wie Proteine, die von Astrozyten in verschiedenen Lebensphasen – von der frühen Entwicklung über das Erwachsenenalter bis zum Altern – abgesondert werden, die Stabilität und Erneuerbarkeit von Synapsen modulieren. Ein Teil dieser Moleküle fördert in der frühen Entwicklung die Bildung neuer Synapsen, während eine andere Gruppe im Erwachsenenalter die Synapsen stabilisiert und dadurch die Plastizität einschränkt, was bei Gehirnerkrankungen ein zweischneidiges Schwert sein kann.

Das Schlüsselziel: Pleiotrophin und der „Reset“ der synaptischen Kommunikation

In ihrer neuesten Arbeit, die letzten Monat in der Zeitschrift Cell Reports veröffentlicht wurde, identifizierte das Team unter der Leitung von Ashley N. Brandebura und Nicole J. Allen, dass im Gehirn von Mäusen, die das Down-Syndrom modellieren (Linie Ts65Dn), ein deutlich erniedrigter Spiegel von Pleiotrophin vorhanden ist, das gerade von Astrozyten abgesondert wird. Als die Wissenschaftler die Spiegel dieses Proteins in Astrozyten gezielt erhöhten, beobachteten sie Korrekturen in der Struktur der Dendriten, eine Zunahme der Synapsendichte sowie Verbesserungen der funktionellen synaptischen Signalübertragung, insbesondere im Hippocampus – dem Zentrum für Lernen und Gedächtnis. Eine solche gezielte verstärkte Expression von Pleiotrophin in Astrozyten wirkte wie eine Art „Reset“ der synaptischen Kommunikation im Erwachsenenalter.

Wie das therapeutische Signal zu den Zellen gelangte

Um die Astrozyten zu erreichen, verwendeten die Forscher von Viren abgeleitete Vektoren – technologische „Hüllen“, aus denen schädliche Komponenten entfernt und der genetische Code für Pleiotrophin eingefügt wurde. Ein solcher Ansatz ermöglicht es den Zielgehirnzellen, das gewünschte Protein vorübergehend und kontrolliert zu produzieren, ohne eine systemische Verabreichung von Medikamenten, die breitere Auswirkungen haben könnten. In dieser Studie waren die Vektoren auf Astrozyten ausgerichtet, was eine präzise Lieferung des Moleküls ermöglichte, das die Nervennetzwerke indirekt „neu verdrahtet“. Wichtig ist, dass die Veränderungen bei erwachsenen Mäusen beobachtet wurden – also nachdem sich das Gehirn bereits gebildet hatte –, was darauf hindeutet, dass auf Astrozyten ausgerichtete Therapien auch außerhalb der pränatalen Phase ein Wirkungsfenster haben könnten.

Was das für das Down-Syndrom bedeutet

Das Down-Syndrom (Trisomie 21) ist die häufigste chromosomale Störung, die mit geistigen Behinderungen verbunden ist. In den Vereinigten Staaten wird geschätzt, dass jedes Jahr etwa 5.700 Babys mit dieser Erkrankung geboren werden, was einer Häufigkeit von etwa einem von 640 Lebendgeburten entspricht; die Lebenserwartung von Menschen mit Down-Syndrom ist in den letzten Jahrzehnten dank Fortschritten in Medizin und Pflege erheblich gestiegen. Dennoch sind Herausforderungen in der Sprachentwicklung, im Gedächtnis, in der Aufmerksamkeit und im Verhalten sowie eine höhere Häufigkeit von Herzfehlern, Schilddrüsenproblemen sowie Hör- und Sehproblemen weiterhin ausgeprägt und erfordern ganzheitliche, multidisziplinäre Unterstützungsansätze.

Das Verständnis der biologischen Grundlagen der genannten Schwierigkeiten ist entscheidend für die Entwicklung gezielter Interventionen. Der Mäusestamm Ts65Dn ist seit Jahrzehnten das Standard-Experimentalmodell für das Down-Syndrom: In ihm sind Störungen der Neurogenese, Veränderungen im Hippocampus und eine begrenzte Plastizität beschrieben, was mit Lern- und Gedächtnisdefiziten in Verbindung gebracht wird. In der neuen Arbeit wurde gerade der Rückgang des von Astrozyten abgesonderten Pleiotrophins mit den für dieses Modell typischen Veränderungen an Dendriten und Synapsen in Verbindung gebracht, und die Wiederherstellung von Pleiotrophin führte zu strukturellen und funktionellen Verbesserungen.

Vom Salk-Labor zur University of Virginia

Ashley N. Brandebura begann die Forschung als Postdoktorandin im Labor von Nicole J. Allen am Salk Institute, einem der weltweit führenden Zentren für molekulare Neurobiologie. Nach Abschluss ihres Postdoktorats im Jahr 2025 eröffnete sie ihr eigenes Labor an der University of Virginia (UVA) School of Medicine, wo sie weiterhin untersucht, wie Astrozyten in Interaktion mit anderen Gliazellen und der Blut-Hirn-Schranke das synaptische Gleichgewicht bei neuro-entwicklungsbedingten und neurodegenerativen Erkrankungen formen. Ihr Forschungsschwerpunkt umfasst perineuronale Netze und Plastizität, Interferon-Signalisierung beim Down-Syndrom sowie die Aufspaltung der Kommunikation zwischen Astrozyten und Mikroglia.

Im Kontext der neuesten Arbeit betont Brandebura, dass die Ergebnisse als Proof-of-Concept dienen: Das Ansteuern von Astrozyten, Zellen, die auf die Sekretion von Molekülen spezialisiert sind, die Synapsen umgestalten, kann eine „Neuverdrahtung“ von Gehirnschaltkreisen auch im Erwachsenenalter ermöglichen. Obwohl die Anwendung am Menschen noch weit entfernt ist, eröffnen die Erkenntnisse die Möglichkeit, dass in Zukunft therapeutische Proteine wie Pleiotrophin durch Gentherapie oder sogar Proteininfusionen verabreicht werden könnten, mit dem Ziel, die Lebensqualität von Menschen mit Down-Syndrom zu verbessern.

Wie sich die neuen Entdeckungen in das größere wissenschaftliche Bild einfügen

Die Arbeit vertieft den wachsenden Korpus an Forschung, der Astrozyten in den Mittelpunkt von Gesundheit und Krankheit des Gehirns stellt. Es wurde beispielsweise gezeigt, dass Astrozyten während des Alterns Eigenschaften annehmen, die sich negativ auf Neuronen auswirken, dass sie im Erwachsenenalter Proteine absondern, die Synapsen stabilisieren und die Plastizität verringern, und dass durch die Manipulation dieser Zielmoleküle das Ergebnis der Erholung nach einer Schädigung verändert werden kann. In dieses Bild passt ganz natürlich die Beobachtung, dass die Wiederherstellung von Pleiotrophin in Astrozyten die synaptische Dynamik verstärken und besseres Lernen ermöglichen kann, zumindest im Tiermodell.

Unterstützung und Forschungsinfrastruktur

Die Forschung wurde durch eine Kombination aus philanthropischen und öffentlichen Mitteln unterstützt, einschließlich Programmen, die die frühe Karriere von Forschern fördern und die Schaffung von Netzwerken für neurodegenerative Erkrankungen unterstützen. Solche Investitionen ermöglichen langfristige, risikoreiche und innovative Projekte – wie die systematische Kartierung von Astrozytenproteinen und die Untersuchung, wie Veränderungen in ihrer Sekretion während der Entwicklung das endgültige „verdrahtete“ Ergebnis des Gehirns beeinflussen. In der Vergangenheit haben gerade solche Initiativen dem Labor am Salk ermöglicht, Hunderte von Astrozytenproteinen zu identifizieren, deren Spiegel im Down-Syndrom-Modell verändert sind, unter denen sich Pleiotrophin als besonders interessantes Ziel herausstellte.

Methodischer Rahmen: vom Proteom zur Funktion

Der Ausgangspunkt war, herauszufinden, welche Proteine im Gehirn des Down-Syndrom-Modells genau anders sind. Die Autoren kombinierten quantitative Analysen der von Astrozyten abgesonderten Proteine mit der Morphometrie von Neuronen und elektrophysiologischen Messungen der synaptischen Funktion. Ein Vergleich der Ts65Dn-Linie und Mäusen ohne Pleiotrophin zeigte Überschneidungen – was ein starkes Signal dafür war, dass gerade der Mangel an Pleiotrophin für die Entstehung von dendritischen und synaptischen Anomalien wichtig ist. Als die Forscher dann selektiv die Produktion von Pleiotrophin in Astrozyten verstärkten, kam es zu einem Anstieg der Anzahl und Stabilität von Synapsen sowie zu funktionellen Verbesserungen der Signalübertragung, was sie durch Messungen im Hippocampus bestätigten.

Was „Astrozyten ansteuern“ bedeutet und warum das wichtig ist

Traditionelle Therapieversuche in der Neurowissenschaft waren oft direkt auf Neuronen oder auf mutierte Gene ausgerichtet. Aber das Gehirn ist ein Ökosystem, und Astrozyten erfüllen darin eine Reihe von Aufgaben: Sie versorgen Neuronen mit Energie, halten das Ionengleichgewicht aufrecht, recyceln Neurotransmitter, formen synaptische Kontakte und beteiligen sich an Immunantworten. Daher können Interventionen, die ihre nützlichen Funktionen „stärken“ oder Störungen in der Proteinsekretion korrigieren, eine breitere, systemische Wirkung auf Netzwerke haben. Außerdem sind Astrozyten zahlreicher als Neuronen und räumlich so verteilt, dass sie viele Synapsen „überwachen“, was sie zu natürlichen Verteilern von Signalmolekülen im Gehirn macht.

Einschränkungen und Vorsicht bei der Interpretation

Obwohl die Ergebnisse robust sind, betonen die Autoren, dass Pleiotrophin nicht der einzige Faktor ist, der zu den Störungen der Gehirnschaltkreise beim Down-Syndrom beiträgt. Es handelt sich um einen komplexen Zustand, bei dem zahlreiche Gene, Entwicklungszeitfenster und Umwelteinflüsse zusammenwirken, sodass kaum zu erwarten ist, dass ein einziges Molekül ein universeller „Schalter“ sein wird. Die Tatsache, dass das gezielte Ansteuern von Astrozyten im Erwachsenenalter zu Verbesserungen im Krankheitsmodell führte, motiviert jedoch stark zu weiteren Forschungen darüber, wie man dysfunktionale Astrozyten „umprogrammieren“ kann, um synaptogene Wirkstoffe zu liefern.

Anwendungsmöglichkeiten außerhalb des Down-Syndroms

Das Konzept, dass Astrozyten Moleküle liefern können, die die Plastizität aktivieren, öffnet auch Türen zu anderen Zuständen. Wissenschaftler ziehen neuro-entwicklungsbedingte Störungen wie das Fragile-X-Syndrom in Betracht, aber auch neurodegenerative Krankheiten wie die Alzheimer-Krankheit, bei der die synaptische Dysfunktion einer der frühesten und zuverlässigsten Biomarker für den kognitiven Verfall ist. Wenn nachgewiesen werden könnte, dass eine präzise Dosierung von Molekülen wie Pleiotrophin in den richtigen Zellen und zur richtigen Zeit die Erneuerung von Synapsen anregen kann, könnte theoretisch eine völlig neue Klasse von Therapien entwickelt werden, die die Plastizität modulieren, anstatt auf einzelne Neurotransmitter oder Rezeptoren abzuzielen.

Was als Nächstes kommt: der Weg von der Maus zum Menschen

Die Übertragung der Ergebnisse von der Maus auf den Menschen umfasst eine Reihe von Schritten: die Bestätigung, dass ähnliche Mechanismen auch im menschlichen Gehirn wirken, die Entwicklung von Vektoren und Dosierungsschemata, die für den Menschen sicher sind, die genaue Bestimmung der Zeitfenster und der Anwendungsdauer sowie klare biologische und klinische Endpunkte. Zusätzlich muss bewertet werden, wie dauerhaft die Wirkungen eines Zyklus einer verstärkten Pleiotrophin-Expression in Astrozyten sind und ob das Risiko einer „übermäßigen“ Stimulierung des Wachstums und des synaptischen Umbaus besteht, das die Stabilität von Netzwerken stören oder unerwünschte Ergebnisse hervorrufen könnte. Solche Bewertungen erfordern parallel Grundlagen in der Grundlagenforschung und sorgfältig konzipierte frühe klinische Studien.

Wissensinfrastruktur und offene Fragen

Auf der Ebene der grundlegenden Biologie bleibt zu klären, wie genau die Expression von Pleiotrophin in Astrozyten während der Entwicklung reguliert wird, welche Signalachsen seine Sekretion am meisten beeinflussen und auf welchen Wegen es auf Neuronen in einzelnen Gehirnregionen wirkt. Im Ts65Dn-Modell wurden bereits mehrere Veränderungen im Hippocampus dokumentiert, einschließlich einer verringerten Neurogenese und veränderter Muster der synaptischen Plastizität; die neuen Beobachtungen verbinden diese Phänotypen mit einem Pleiotrophin-Defizit, aber es sind Aufnahmen auf den Ebenen einzelner Synapsen und Netzwerke erforderlich, um alle Beiträge zu zerlegen. Auf praktischer Seite ist es von großer Bedeutung, Methoden zur gezielten Ansprache von Astrozyten und zur Quantifizierung von Veränderungen zu standardisieren und Biomarker zu entwickeln, die in Zukunft zur Überwachung der Wirkung von Therapien dienen könnten.

Wo sich Leser weiter informieren können

Details zur wissenschaftlichen Arbeit sind im frei zugänglichen Abstract der Veröffentlichung in der Zeitschrift Cell Reports verfügbar, während Informationen zu den Forschungsprogrammen und Zielen auf den Webseiten des Salk Institute und der University of Virginia School of Medicine zu finden sind. Interessierte können sich auch Ressourcen ansehen, die für Familien und Fachleute bestimmt sind, die mit Personen mit Down-Syndrom arbeiten, wo aktuelle Leitlinien für die Gesundheitsversorgung und Unterstützung in Bildung und sozialer Inklusion zusammengefasst sind.