Die Suche nach wirksamen und sicheren Lösungen zur Gewichtsabnahme stellt eine der größten Herausforderungen der modernen Medizin dar. In einer Ära, in der die globale Adipositasrate pandemische Ausmaße erreicht, bietet die pharmazeutische Industrie immer ausgefeiltere Medikamente an. Unter ihnen ragen besonders Medikamente aus der Klasse der GLP-1-Rezeptoragonisten hervor, wie das beliebte Ozempic oder Zepbound, die signifikante Ergebnisse bei der Reduzierung des Körpergewichts und der Kontrolle von Diabetes gezeigt haben. Ihr Erfolg wird jedoch oft von ausgeprägten Nebenwirkungen überschattet, die die Lebensqualität der Patienten drastisch senken und zum Abbruch der Therapie führen. Genau das hat Wissenschaftler dazu veranlasst, nach alternativen Wegen zu suchen, die den „Heiligen Gral“ bieten könnten – Abnehmen ohne Übelkeit.

Das Problem bei bestehenden Therapien ist fundamental. Obwohl sie äußerst wirksam bei der Unterdrückung des Appetits sind, indem sie auf Zentren im Gehirn wirken, bringen GLP-1-Medikamente die Last unangenehmer Magen-Darm-Störungen mit sich. Die Statistiken sind unerbittlich: Bis zu 70 % der Patienten brechen die Therapie innerhalb des ersten Jahres genau wegen der intensiven Übelkeit und des Erbrechens ab, die diese Medikamente verursachen. Ein solches Szenario macht die langfristige Aufrechterhaltung des erreichten Gewichts fast unmöglich und verwandelt eine potenzielle Lösung in eine vorübergehende Maßnahme mit einem hohen Preis. In diesem Zusammenhang hat ein Team von medizinischen Chemikern der Syracuse University unter der Leitung von Professor Robert Doyle einen potenziell revolutionären Ansatz entdeckt, der die Spielregeln ändern könnte.

Neuer Ansatz: Stützzellen anstelle von Neuronen anvisieren

Traditionell konzentrieren sich neurowissenschaftliche Forschung und Medikamentenentwicklung auf Neuronen als primäre Ziele im Gehirn. Neuronen sind die grundlegenden Einheiten des Nervensystems, die für die Signalübertragung verantwortlich sind, und bieten sich daher logischerweise als Ziel zur Modulation von Funktionen wie dem Appetit an. Medikamente aus der GLP-1-Klasse wirken genau so – sie zielen auf Neuronen im hinteren Teil des Gehirns (Hirnstamm), einem Bereich, der für die Kontrolle von Hunger und Sättigung entscheidend ist. Dieselbe Region ist jedoch auch für das Gefühl der Übelkeit verantwortlich, was erklärt, warum die Nebenwirkungen so häufig und ausgeprägt sind.

Professor Doyle und sein multidisziplinäres Team beschlossen, über den Tellerrand hinauszuschauen. Sie stellten sich eine entscheidende Frage: Was wäre, wenn Neuronen nicht die einzigen Akteure in diesem komplexen Spiel sind? Was wäre, wenn die „Stütz“-Zellen, die die Neuronen umgeben, ihre eigene, bisher vernachlässigte Rolle bei der Appetitregulation spielen? Der Forschungsschwerpunkt wurde auf Gliazellen und insbesondere auf Astrozyten verlagert, die lange Zeit nur als passive Stütze des neuronalen Netzwerks galten.

„Wir wollten die Möglichkeit untersuchen, dass Stützzellen ihre eigenen Peptide oder Signalmoleküle produzieren, die für den Prozess der Gewichtsabnahme entscheidend sein könnten“, sagte Doyle, Professor für Chemie am College of Arts and Sciences der Syracuse University und Professor für Pharmakologie und Medizin an der SUNY Upstate Medical University.

Die Rolle der Astrozyten: Mehr als nur Unterstützung

Astrozyten, sternförmige Zellen, die einen erheblichen Teil der Gehirnmasse ausmachen, sind weit davon entfernt, passive Beobachter zu sein. Sie beteiligen sich aktiv an der Aufrechterhaltung der Homöostase des Gehirns, regulieren die synaptische Aktivität, tragen zur Blut-Hirn-Schranke bei und, wie sich jetzt zeigt, kommunizieren über ihre eigenen chemischen Signale. Eine gemeinschaftliche Forschung, an der Wissenschaftler der University of Pennsylvania und der University of Kentucky beteiligt waren, ergab, dass genau diese Zellen eine aktive Rolle bei der Verringerung des Hungergefühls spielen, obwohl dieser Mechanismus bisher nicht detailliert untersucht wurde.

Professor Doyle verwendet eine einfache, aber wirkungsvolle Analogie, um dieses Konzept zu erklären. „Stellen Sie sich jedes Neuron im Gehirn wie eine Glühbirne vor“, erklärt er. „Die Neuronen selbst sind das offensichtlichste Ziel, aber damit die Glühbirne leuchtet, braucht sie auch alle anderen Teile: die Verkabelung, den Schalter und sogar den Glühfaden. Genau diese ‚unterstützenden‘ Komponenten, die es der Glühbirne ermöglichen zu leuchten, stellen unseren neuen Fokus dar.“

Von ODN zu TDN: Der Weg zu einem Medikament ohne Nebenwirkungen

Dem Forschungsteam gelang es, ein spezifisches Molekül zu identifizieren, das natürlich von Astrozyten im hinteren Teil des Gehirns produziert wird – Octadecaneuropeptid, abgekürzt ODN. Labortests zeigten, dass die direkte Injektion von ODN in das Gehirn von Ratten zu einer signifikanten Appetitunterdrückung, einem daraus resultierenden Gewichtsverlust und, was sehr wichtig ist, einer verbesserten Glukoseverarbeitung führt. Dies war der Beweis, dass sie auf dem richtigen Weg waren.

Die direkte Injektion eines Medikaments in das Gehirn ist jedoch keine praktikable oder anwendbare Behandlungsmethode für den Menschen. Daher bestand der nächste Schritt darin, eine modifizierte, stabilere und wirksamere Version dieses Moleküls zu schaffen, die über Standardinjektionen verabreicht werden könnte, ähnlich wie heute Ozempic oder Zepbound verabreicht werden. So entstand Tridecaneuropeptid oder TDN. Dieses neue Molekül wurde so konzipiert, dass es die Blut-Hirn-Schranke überwinden und gezielt auf Stützzellen wirken kann, ohne die neuronalen Bahnen, die Übelkeit verursachen, direkt zu aktivieren.

Vielversprechende Ergebnisse bei Tiermodellen

Die Wirksamkeit und Sicherheit des neuen Moleküls TDN wurde an fettleibigen Mäusen und, was besonders bedeutsam ist, an Spitzmäusen (musk shrews) getestet. Spitzmäuse wurden als entscheidendes Tiermodell ausgewählt, da sie im Gegensatz zu Mäusen und Ratten einen dem Menschen sehr ähnlichen Würgereflex haben. Das macht sie zu idealen Kandidaten für die Prüfung von Nebenwirkungen wie Übelkeit.

Die Ergebnisse waren äußerst ermutigend. Die mit TDN behandelten Tiere verloren nicht nur an Gewicht und zeigten eine bessere Insulinreaktion, sondern, was am wichtigsten ist, sie zeigten keinerlei Anzeichen von Übelkeit oder Erbrechen. Sie erreichten eine therapeutische Wirkung ohne die unangenehmen Nebenwirkungen, die ein Stolperstein für GLP-1-Medikamente sind. Diese Entdeckung bestätigte die Hypothese, dass durch das Anvisieren von Astrozyten der Mechanismus, der Übelkeit auslöst, umgangen werden kann.

„Eine Abkürzung im Marathon“: Wie TDN das Problem umgeht

Eines der Hauptziele des Forschungsteams war es, eine Gewichtsabnahme zu erreichen, ohne neue therapeutische Moleküle auf Neuronen zu richten. Professor Doyle beschreibt diesen Ansatz als „eine Abkürzung im Marathon“.

„Anstatt den gesamten Marathon von Anfang an zu laufen, wie es die aktuellen Medikamente tun, ist unser Ansatz, nachgeschaltete Signalwege in Stützzellen anzuvisieren, so, als würde man das Rennen auf halber Strecke beginnen. Dadurch werden die unangenehmen Nebenwirkungen reduziert, die viele Menschen erfahren“, sagt Doyle. „Wenn wir diesen nachgeschalteten Prozess direkt treffen könnten, müssten wir möglicherweise keine GLP-1-Medikamente mit ihren Nebenwirkungen verwenden. Oder wir könnten ihre Dosis reduzieren und so die Verträglichkeit dieser Medikamente verbessern. Wir könnten die Signale zur Gewichtsabnahme, die später im Signalweg auftreten, direkter auslösen.“

Mit anderen Worten, während GLP-1-Medikamente eine lange Kaskade chemischer Reaktionen auslösen, die schließlich zu einem verminderten Appetit, aber auch zu Übelkeit führt, überspringt TDN die ersten Schritte und wirkt direkt auf den Mechanismus der Appetitunterdrückung in den Stützzellen. Es ist eine elegante Lösung, die den Kern des Problems angreift, nicht seine Symptome.

Die Zukunft der Behandlung: CoronationBio und klinische Studien

Um diese revolutionäre Entdeckung vom Labor in die reale Welt und die klinische Praxis zu überführen, wurde ein neues Unternehmen namens CoronationBio gegründet. Das Unternehmen hat das geistige Eigentum im Zusammenhang mit ODN-Derivaten zur Behandlung von Adipositas und kardiometabolischen Erkrankungen von der Syracuse University und der University of Pennsylvania lizenziert. Das Hauptziel von CoronationBio ist es, vielversprechende präklinische Kandidaten in Medikamente zu überführen, die für klinische Studien am Menschen bereit sind.

Derzeit arbeiten sie mit anderen Pharmaunternehmen zusammen, um die Entwicklung zu beschleunigen und die Produktion zu optimieren. Nach optimistischen, aber realistischen Schätzungen könnten die ersten klinischen Studien am Menschen 2026 oder 2027 beginnen. Wenn sich die Ergebnisse aus den Tiermodellen auch beim Menschen bestätigen, könnte dies den Beginn einer neuen Ära in der Behandlung von Adipositas markieren – einer Ära, in der Patienten nicht mehr zwischen Wirksamkeit und Lebensqualität wählen müssen.

Diese Forschung bietet nicht nur Hoffnung auf die Entwicklung einer neuen Klasse von Medikamenten, sondern vertieft auch unser Verständnis der komplexen Mechanismen, die Appetit und Stoffwechsel steuern. Die Verlagerung des Fokus von Neuronen auf Astrozyten eröffnet ein völlig neues Forschungsfeld und potenzielle therapeutische Ziele, nicht nur für Adipositas, sondern auch für andere neurologische und metabolische Störungen.

Quelle: Syracuse University