Potraga za učinkovitim i sigurnim rješenjima za gubitak tjelesne težine predstavlja jedan od najvećih izazova suvremene medicine. U eri u kojoj globalna stopa pretilosti doseže razmjere pandemije, farmaceutska industrija nudi sve sofisticiranije lijekove. Među njima se posebno ističu lijekovi iz klase agonista GLP-1 receptora, poput popularnog Ozempica ili Zepbounda, koji su pokazali značajne rezultate u smanjenju tjelesne težine i kontroli dijabetesa. Međutim, njihov uspjeh često je zasjenjen izraženim nuspojavama koje drastično smanjuju kvalitetu života pacijenata i dovode do prekida terapije. Upravo je to potaknulo znanstvenike na potragu za alternativnim putevima koji bi mogli ponuditi "sveti gral" – mršavljenje bez mučnine.

Problem s postojećim terapijama je fundamentalan. Iako su iznimno djelotvorni u suzbijanju apetita djelovanjem na centre u mozgu, GLP-1 lijekovi sa sobom donose teret neugodnih gastrointestinalnih smetnji. Statistike su neumoljive: čak 70% pacijenata prekida terapiju unutar prve godine upravo zbog intenzivne mučnine i povraćanja koje ovi lijekovi izazivaju. Takav scenarij čini dugoročno održavanje postignute težine gotovo nemogućim, pretvarajući potencijalno rješenje u privremenu mjeru s visokom cijenom. U tom kontekstu, tim medicinskih kemičara sa Sveučilišta Syracuse, predvođen profesorom Robertom Doyleom, otkrio je potencijalno revolucionaran pristup koji bi mogao promijeniti pravila igre.

Novi pristup: Ciljanje potpornih stanica umjesto neurona

Tradicionalno, neuroznanstvena istraživanja i razvoj lijekova usmjereni su na neurone kao primarne mete u mozgu. Neuroni su temeljne jedinice živčanog sustava, odgovorni za prijenos signala, pa se logično nameću kao cilj za modulaciju funkcija poput apetita. Lijekovi iz klase GLP-1 djeluju upravo tako – ciljaju neurone u stražnjem dijelu mozga (moždano deblo), području ključnom za kontrolu gladi i sitosti. Međutim, ista ta regija odgovorna je i za osjećaj mučnine, što objašnjava zašto su nuspojave tako česte i izražene.

Profesor Doyle i njegov multidisciplinarni tim odlučili su razmišljati izvan okvira. Postavili su si ključno pitanje: što ako neuroni nisu jedini igrači u ovoj kompleksnoj igri? Što ako "potporne" stanice, koje okružuju neurone, imaju vlastitu, do sada zanemarenu ulogu u regulaciji apetita? Fokus istraživanja preusmjeren je na glija stanice, a posebno na astrocite, koji su dugo smatrani samo pasivnom potporom neuronskoj mreži.

“Željeli smo istražiti mogućnost da potporne stanice proizvode vlastite peptide ili signalne molekule koje bi mogle biti ključne u procesu smanjenja tjelesne težine,” izjavio je Doyle, koji je profesor kemije na Fakultetu umjetnosti i znanosti Sveučilišta Syracuse te profesor farmakologije i medicine na SUNY Upstate Medical University.

Uloga astrocita: Više od puke potpore

Astrociti, zvjezdolike stanice koje čine značajan dio moždane mase, daleko su od pasivnih promatrača. Oni aktivno sudjeluju u održavanju homeostaze mozga, reguliraju sinaptičku aktivnost, doprinose krvno-moždanoj barijeri i, kako se sada pokazuje, komuniciraju putem vlastitih kemijskih signala. Kolaborativno istraživanje koje je uključivalo znanstvenike sa Sveučilišta u Pennsylvaniji i Sveučilišta u Kentuckyju otkrilo je da upravo te stanice igraju aktivnu ulogu u smanjenju osjećaja gladi, iako taj mehanizam do sada nije bio detaljno proučen.

Profesor Doyle koristi jednostavnu, ali moćnu analogiju kako bi objasnio ovaj koncept. "Zamislite svaki neuron u mozgu kao žarulju," pojašnjava. "Sami neuroni su najočitiji cilj, ali da bi žarulja svijetlila, potrebni su joj i svi ostali dijelovi: ožičenje, prekidač, pa čak i žarna nit. Upravo te 'potporne' komponente, koje omogućuju žarulji da zasja, predstavljaju naš novi fokus."

Od ODN-a do TDN-a: Put prema lijeku bez nuspojava

Istraživački tim uspio je identificirati specifičnu molekulu koju prirodno proizvode astrociti u stražnjem dijelu mozga – okadekanuropeptid, skraćeno ODN (octadecaneuropeptide). Laboratorijski testovi pokazali su da izravno ubrizgavanje ODN-a u mozak štakora dovodi do značajnog suzbijanja apetita, posljedičnog gubitka tjelesne težine i, što je vrlo važno, poboljšane obrade glukoze. Ovo je bio dokaz da su na pravom putu.

Međutim, izravno ubrizgavanje lijeka u mozak nije praktična niti primjenjiva metoda liječenja za ljude. Stoga je sljedeći korak bio stvoriti modificiranu, stabilniju i učinkovitiju verziju ove molekule koja bi se mogla primjenjivati putem standardnih injekcija, slično kao što se danas primjenjuju Ozempic ili Zepbound. Tako je stvoren tridekanuropeptid ili TDN (tridecaneuropeptide). Ova nova molekula dizajnirana je da može proći krvno-moždanu barijeru i ciljano djelovati na potporne stanice, bez direktne aktivacije neuronskih puteva koji uzrokuju mučninu.

Obećavajući rezultati na životinjskim modelima

Učinkovitost i sigurnost nove molekule TDN testirana je na pretilim miševima i, što je posebno značajno, na rovčicama (musk shrews). Rovčice su odabrane kao ključni životinjski model jer, za razliku od miševa i štakora, imaju refleks povraćanja vrlo sličan ljudskom. To ih čini idealnim kandidatima za testiranje nuspojava poput mučnine.

Rezultati su bili iznimno ohrabrujući. Životinje tretirane TDN-om ne samo da su izgubile na težini i pokazale bolji inzulinski odgovor, već, što je najvažnije, nisu pokazivale nikakve znakove mučnine ili povraćanja. Postigle su terapijski učinak bez neugodnih nuspojava koje su kamen spoticanja za GLP-1 lijekove. Ovo otkriće potvrdilo je hipotezu da se ciljanjem astrocita može zaobići mehanizam koji izaziva mučninu.

"Prečac u maratonu": Kako TDN zaobilazi problem

Jedan od glavnih ciljeva istraživačkog tima bio je postići gubitak težine bez usmjeravanja novih terapijskih molekula na neurone. Profesor Doyle opisuje ovaj pristup kao "prečac u maratonu".

"Umjesto da trčite cijeli maraton od samog početka, kao što to čine sadašnji lijekovi, naš pristup ciljanja nizvodnih puteva u potpornim stanicama je kao da utrku započinjete na pola puta. Time se smanjuju neugodne nuspojave koje mnogi ljudi doživljavaju," kaže Doyle. "Ako bismo mogli izravno pogoditi taj nizvodni proces, potencijalno ne bismo morali koristiti lijekove GLP-1 s njihovim nuspojavama. Ili bismo mogli smanjiti njihovu dozu, poboljšavajući podnošljivost tih lijekova. Mogli bismo izravnije pokrenuti signale za gubitak težine koji se događaju kasnije u signalnom putu."

Drugim riječima, dok GLP-1 lijekovi pokreću dugu kaskadu kemijskih reakcija koja na kraju dovodi do smanjenog apetita ali i do mučnine, TDN preskače početne korake i djeluje direktno na mehanizam suzbijanja apetita unutar potpornih stanica. To je elegantno rješenje koje cilja srž problema, a ne njegove simptome.

Budućnost liječenja: CoronationBio i klinička ispitivanja

Kako bi ovo revolucionarno otkriće preveli iz laboratorija u stvarni svijet i kliničku praksu, pokrenuta je nova tvrtka pod nazivom CoronationBio. Tvrtka je licencirala intelektualno vlasništvo povezano s derivatima ODN-a za liječenje pretilosti i kardiometaboličkih bolesti od Sveučilišta Syracuse i Sveučilišta u Pennsylvaniji. Glavni cilj tvrtke CoronationBio je prevesti obećavajuće pretkliničke kandidate u lijekove spremne za klinička ispitivanja na ljudima.

Trenutno se udružuju s drugim farmaceutskim tvrtkama kako bi ubrzali razvoj i optimizirali proizvodnju. Prema optimističnim, ali realnim procjenama, prva klinička ispitivanja na ljudima mogla bi započeti 2026. ili 2027. godine. Ako se rezultati iz životinjskih modela potvrde i kod ljudi, to bi moglo označiti početak nove ere u liječenju pretilosti – ere u kojoj pacijenti više ne moraju birati između učinkovitosti i kvalitete života.

Ovo istraživanje ne samo da nudi nadu za razvoj nove klase lijekova, već i produbljuje naše razumijevanje složenih mehanizama koji upravljaju apetitom i metabolizmom. Pomak fokusa s neurona na astrocite otvara potpuno novo polje istraživanja i potencijalnih terapijskih ciljeva, ne samo za pretilost, već i za druge neurološke i metaboličke poremećaje.

Izvor: Syracuse Univeresity