La búsqueda de soluciones eficaces y seguras para la pérdida de peso representa uno de los mayores desafíos de la medicina moderna. En una era en la que la tasa global de obesidad alcanza proporciones pandémicas, la industria farmacéutica ofrece medicamentos cada vez más sofisticados. Entre ellos destacan especialmente los fármacos de la clase de los agonistas del receptor GLP-1, como el popular Ozempic o Zepbound, que han mostrado resultados significativos en la reducción del peso corporal y el control de la diabetes. Sin embargo, su éxito a menudo se ve ensombrecido por efectos secundarios pronunciados que reducen drásticamente la calidad de vida de los pacientes y conducen a la interrupción de la terapia. Esto es precisamente lo que ha impulsado a los científicos a buscar vías alternativas que puedan ofrecer el "santo grial": la pérdida de peso sin náuseas.

El problema con las terapias existentes es fundamental. Aunque son extremadamente eficaces para suprimir el apetito al actuar sobre los centros del cerebro, los fármacos GLP-1 conllevan la carga de desagradables trastornos gastrointestinales. Las estadísticas son implacables: hasta un 70% de los pacientes interrumpen la terapia durante el primer año precisamente debido a las intensas náuseas y vómitos que estos medicamentos provocan. Tal escenario hace que el mantenimiento a largo plazo del peso alcanzado sea casi imposible, convirtiendo una solución potencial en una medida temporal con un alto coste. En este contexto, un equipo de químicos medicinales de la Universidad de Syracuse, liderado por el profesor Robert Doyle, ha descubierto un enfoque potencialmente revolucionario que podría cambiar las reglas del juego.

Un nuevo enfoque: Apuntar a las células de soporte en lugar de a las neuronas

Tradicionalmente, la investigación neurocientífica y el desarrollo de fármacos se han centrado en las neuronas como objetivos primarios en el cerebro. Las neuronas son las unidades fundamentales del sistema nervioso, responsables de la transmisión de señales, por lo que lógicamente se presentan como un objetivo para modular funciones como el apetito. Los fármacos de la clase GLP-1 actúan precisamente de esta manera: se dirigen a las neuronas en la parte posterior del cerebro (tronco encefálico), un área clave para el control del hambre y la saciedad. Sin embargo, esta misma región también es responsable de la sensación de náuseas, lo que explica por qué los efectos secundarios son tan comunes y pronunciados.

El profesor Doyle y su equipo multidisciplinario decidieron pensar fuera de lo común. Se plantearon una pregunta clave: ¿y si las neuronas no son los únicos actores en este complejo juego? ¿Y si las células de "soporte", que rodean a las neuronas, tienen su propio papel, hasta ahora ignorado, en la regulación del apetito? El enfoque de la investigación se desvió hacia las células gliales, y en particular hacia los astrocitos, que durante mucho tiempo fueron considerados simplemente un soporte pasivo para la red neuronal.

“Queríamos explorar la posibilidad de que las células de soporte produzcan sus propios péptidos o moléculas de señalización que podrían ser clave en el proceso de pérdida de peso”, dijo Doyle, profesor de química en la Facultad de Artes y Ciencias de la Universidad de Syracuse y profesor de farmacología y medicina en la Universidad Médica SUNY Upstate.

El papel de los astrocitos: Más que un simple soporte

Los astrocitos, células en forma de estrella que constituyen una parte significativa de la masa cerebral, están lejos de ser observadores pasivos. Participan activamente en el mantenimiento de la homeostasis cerebral, regulan la actividad sináptica, contribuyen a la barrera hematoencefálica y, como se está demostrando ahora, se comunican a través de sus propias señales químicas. Una investigación colaborativa en la que participaron científicos de la Universidad de Pensilvania y la Universidad de Kentucky reveló que precisamente estas células desempeñan un papel activo en la reducción de la sensación de hambre, aunque este mecanismo no se había estudiado en detalle hasta ahora.

El profesor Doyle utiliza una analogía simple pero poderosa para explicar este concepto. "Imaginen cada neurona en el cerebro como una bombilla", explica. "Las propias neuronas son el objetivo más obvio, pero para que la bombilla brille, necesita todas las demás partes: el cableado, el interruptor e incluso el filamento. Son precisamente estos componentes de 'soporte', que permiten que la bombilla brille, los que representan nuestro nuevo enfoque."

De ODN a TDN: El camino hacia un fármaco sin efectos secundarios

El equipo de investigación logró identificar una molécula específica que producen naturalmente los astrocitos en la parte posterior del cerebro: el octadecanouropéptido, abreviado como ODN. Las pruebas de laboratorio demostraron que la inyección directa de ODN en el cerebro de las ratas conduce a una supresión significativa del apetito, la consiguiente pérdida de peso corporal y, lo que es muy importante, una mejoría en el procesamiento de la glucosa. Esta fue la prueba de que estaban en el camino correcto.

Sin embargo, inyectar un fármaco directamente en el cerebro no es un método de tratamiento práctico ni aplicable para los seres humanos. Por lo tanto, el siguiente paso fue crear una versión modificada, más estable y eficaz de esta molécula que pudiera administrarse mediante inyecciones estándar, de forma similar a como se administran hoy en día Ozempic o Zepbound. Así se creó el tridecanouropéptido, o TDN. Esta nueva molécula fue diseñada para poder atravesar la barrera hematoencefálica y actuar de forma selectiva sobre las células de soporte, sin activar directamente las vías neuronales que causan las náuseas.

Resultados prometedores en modelos animales

La eficacia y seguridad de la nueva molécula TDN se probó en ratones obesos y, lo que es especialmente significativo, en musarañas (musk shrews). Se eligieron las musarañas como modelo animal clave porque, a diferencia de los ratones y las ratas, tienen un reflejo de vómito muy similar al humano. Esto las convierte en candidatas ideales para probar efectos secundarios como las náuseas.

Los resultados fueron extremadamente alentadores. Los animales tratados con TDN no solo perdieron peso y mostraron una mejor respuesta a la insulina, sino que, lo más importante, no mostraron ningún signo de náuseas o vómitos. Lograron un efecto terapéutico sin los desagradables efectos secundarios que son un obstáculo para los fármacos GLP-1. Este descubrimiento confirmó la hipótesis de que, al dirigirse a los astrocitos, se puede eludir el mecanismo que causa las náuseas.

"Un atajo en el maratón": Cómo el TDN evita el problema

Uno de los principales objetivos del equipo de investigación era lograr la pérdida de peso sin dirigir nuevas moléculas terapéuticas a las neuronas. El profesor Doyle describe este enfoque como "un atajo en un maratón".

"En lugar de correr todo el maratón desde el principio, como hacen los fármacos actuales, nuestro enfoque de dirigirnos a las vías posteriores en las células de soporte es como empezar la carrera a mitad de camino. Esto reduce los desagradables efectos secundarios que experimentan muchas personas", dice Doyle. "Si pudiéramos atacar directamente ese proceso posterior, potencialmente no tendríamos que usar fármacos GLP-1 con sus efectos secundarios. O podríamos reducir su dosis, mejorando la tolerabilidad de estos fármacos. Podríamos activar más directamente las señales de pérdida de peso que ocurren más tarde en la vía de señalización."

En otras palabras, mientras que los fármacos GLP-1 desencadenan una larga cascada de reacciones químicas que finalmente conduce a la reducción del apetito pero también a las náuseas, el TDN se salta los pasos iniciales y actúa directamente sobre el mecanismo de supresión del apetito dentro de las células de soporte. Es una solución elegante que se dirige al núcleo del problema, no a sus síntomas.

El futuro del tratamiento: CoronationBio y los ensayos clínicos

Para llevar este descubrimiento revolucionario del laboratorio al mundo real y a la práctica clínica, se ha lanzado una nueva empresa llamada CoronationBio. La empresa ha licenciado la propiedad intelectual relacionada con los derivados de ODN para el tratamiento de la obesidad y las enfermedades cardiometabólicas de la Universidad de Syracuse y la Universidad de Pensilvania. El objetivo principal de CoronationBio es traducir los prometedores candidatos preclínicos en fármacos listos para ensayos clínicos en humanos.

Actualmente se están asociando con otras compañías farmacéuticas para acelerar el desarrollo y optimizar la producción. Según estimaciones optimistas pero realistas, los primeros ensayos clínicos en humanos podrían comenzar en 2026 o 2027. Si los resultados de los modelos animales se confirman también en humanos, podría marcar el comienzo de una nueva era en el tratamiento de la obesidad, una era en la que los pacientes ya no tengan que elegir entre la eficacia y la calidad de vida.

Esta investigación no solo ofrece esperanza para el desarrollo de una nueva clase de fármacos, sino que también profundiza nuestra comprensión de los complejos mecanismos que gobiernan el apetito y el metabolismo. El cambio de enfoque de las neuronas a los astrocitos abre un campo completamente nuevo de investigación y posibles dianas terapéuticas, no solo para la obesidad, sino también para otros trastornos neurológicos y metabólicos.

Fuente: Universidad de Syracuse