Poszukiwanie skutecznych i bezpiecznych rozwiązań na utratę masy ciała stanowi jedno z największych wyzwań współczesnej medycyny. W epoce, w której globalny wskaźnik otyłości osiąga rozmiary pandemii, przemysł farmaceutyczny oferuje coraz bardziej zaawansowane leki. Wśród nich szczególnie wyróżniają się leki z klasy agonistów receptora GLP-1, takie jak popularny Ozempic czy Zepbound, które wykazały znaczące rezultaty w redukcji masy ciała i kontroli cukrzycy. Jednak ich sukces jest często przyćmiony przez wyraźne skutki uboczne, które drastycznie obniżają jakość życia pacjentów i prowadzą do przerwania terapii. To właśnie skłoniło naukowców do poszukiwania alternatywnych ścieżek, które mogłyby zaoferować „świętego Graala” – odchudzanie bez nudności.

Problem z istniejącymi terapiami jest fundamentalny. Chociaż są one niezwykle skuteczne w hamowaniu apetytu poprzez działanie na ośrodki w mózgu, leki GLP-1 niosą ze sobą brzemię nieprzyjemnych dolegliwości żołądkowo-jelitowych. Statystyki są nieubłagane: aż 70% pacjentów przerywa terapię w ciągu pierwszego roku właśnie z powodu intensywnych nudności i wymiotów, które te leki wywołują. Taki scenariusz sprawia, że długoterminowe utrzymanie osiągniętej wagi jest niemal niemożliwe, zamieniając potencjalne rozwiązanie w środek tymczasowy o wysokiej cenie. W tym kontekście zespół chemików medycznych z Syracuse University, pod przewodnictwem profesora Roberta Doyle'a, odkrył potencjalnie rewolucyjne podejście, które może zmienić zasady gry.

Nowe podejście: Celowanie w komórki podporowe zamiast neuronów

Tradycyjnie badania neurobiologiczne i rozwój leków koncentrowały się na neuronach jako głównych celach w mózgu. Neurony są podstawowymi jednostkami układu nerwowego, odpowiedzialnymi za przekazywanie sygnałów, więc logicznie jawią się jako cel do modulacji funkcji takich jak apetyt. Leki z klasy GLP-1 działają właśnie w ten sposób – celują w neurony w tylnej części mózgu (pień mózgu), obszarze kluczowym dla kontroli głodu i sytości. Jednak ten sam region jest również odpowiedzialny za uczucie nudności, co wyjaśnia, dlaczego skutki uboczne są tak częste i wyraźne.

Profesor Doyle i jego multidyscyplinarny zespół postanowili myśleć nieszablonowo. Postawili sobie kluczowe pytanie: a co, jeśli neurony nie są jedynymi graczami w tej złożonej grze? Co, jeśli komórki „podporowe”, które otaczają neurony, mają własną, dotychczas pomijaną rolę w regulacji apetytu? Fokus badań został przeniesiony na komórki glejowe, a w szczególności na astrocyty, które przez długi czas uważano jedynie za pasywne wsparcie dla sieci neuronowej.

„Chcieliśmy zbadać możliwość, że komórki podporowe produkują własne peptydy lub cząsteczki sygnałowe, które mogłyby być kluczowe w procesie utraty wagi” – powiedział Doyle, profesor chemii na Wydziale Sztuki i Nauki Uniwersytetu Syracuse oraz profesor farmakologii i medycyny na SUNY Upstate Medical University.

Rola astrocytów: Więcej niż tylko wsparcie

Astrocyty, komórki w kształcie gwiazdy, które stanowią znaczną część masy mózgu, są dalekie od bycia pasywnymi obserwatorami. Aktywnie uczestniczą w utrzymaniu homeostazy mózgu, regulują aktywność synaptyczną, przyczyniają się do bariery krew-mózg i, jak się teraz okazuje, komunikują się za pomocą własnych sygnałów chemicznych. Wspólne badania, w które zaangażowani byli naukowcy z University of Pennsylvania i University of Kentucky, wykazały, że to właśnie te komórki odgrywają aktywną rolę w zmniejszaniu uczucia głodu, chociaż mechanizm ten do tej pory nie był szczegółowo badany.

Profesor Doyle używa prostej, ale potężnej analogii, aby wyjaśnić tę koncepcję. „Wyobraźcie sobie każdy neuron w mózgu jako żarówkę” – wyjaśnia. „Same neurony są najbardziej oczywistym celem, ale aby żarówka świeciła, potrzebuje wszystkich pozostałych części: okablowania, włącznika, a nawet żarnika. Właśnie te ‚podporowe’ komponenty, które umożliwiają żarówce świecenie, stanowią nasz nowy cel.”

Od ODN do TDN: Droga do leku bez skutków ubocznych

Zespołowi badawczemu udało się zidentyfikować specyficzną cząsteczkę naturalnie produkowaną przez astrocyty w tylnej części mózgu – oktadekanoneuropeptyd, w skrócie ODN. Testy laboratoryjne wykazały, że bezpośrednie wstrzyknięcie ODN do mózgu szczurów prowadzi do znacznego zahamowania apetytu, wynikającej z tego utraty masy ciała i, co bardzo ważne, poprawy przetwarzania glukozy. To był dowód, że są na właściwej drodze.

Jednak bezpośrednie wstrzykiwanie leku do mózgu nie jest praktyczną ani stosowalną metodą leczenia dla ludzi. Dlatego następnym krokiem było stworzenie zmodyfikowanej, bardziej stabilnej i skuteczniejszej wersji tej cząsteczki, którą można by podawać za pomocą standardowych zastrzyków, podobnie jak dziś podaje się Ozempic czy Zepbound. W ten sposób powstał tridekanoneuropeptyd, czyli TDN. Ta nowa cząsteczka została zaprojektowana tak, aby mogła przenikać barierę krew-mózg i działać celowo na komórki podporowe, bez bezpośredniej aktywacji szlaków neuronalnych powodujących nudności.

Obiecujące wyniki na modelach zwierzęcych

Skuteczność i bezpieczeństwo nowej cząsteczki TDN przetestowano na otyłych myszach oraz, co szczególnie istotne, na ryjówkach (musk shrews). Ryjówki wybrano jako kluczowy model zwierzęcy, ponieważ, w przeciwieństwie do myszy i szczurów, mają odruch wymiotny bardzo podobny do ludzkiego. To czyni je idealnymi kandydatami do testowania skutków ubocznych, takich jak nudności.

Wyniki były niezwykle obiecujące. Zwierzęta leczone TDN nie tylko straciły na wadze i wykazały lepszą odpowiedź insulinową, ale, co najważniejsze, nie wykazywały żadnych objawów nudności czy wymiotów. Osiągnęły efekt terapeutyczny bez nieprzyjemnych skutków ubocznych, które są przeszkodą dla leków GLP-1. To odkrycie potwierdziło hipotezę, że celując w astrocyty, można ominąć mechanizm wywołujący nudności.

„Skrót w maratonie”: Jak TDN omija problem

Jednym z głównych celów zespołu badawczego było osiągnięcie utraty wagi bez kierowania nowych cząsteczek terapeutycznych na neurony. Profesor Doyle opisuje to podejście jako „skrót w maratonie”.

„Zamiast biec cały maraton od samego początku, jak robią to obecne leki, nasze podejście polegające na celowaniu w szlaki znajdujące się niżej w komórkach podporowych jest jak rozpoczęcie wyścigu w połowie drogi. Zmniejsza to nieprzyjemne skutki uboczne, których doświadcza wiele osób” – mówi Doyle. „Gdybyśmy mogli bezpośrednio uderzyć w ten proces znajdujący się niżej, potencjalnie nie musielibyśmy stosować leków GLP-1 z ich skutkami ubocznymi. Albo moglibyśmy zmniejszyć ich dawkę, poprawiając tolerancję tych leków. Moglibyśmy bardziej bezpośrednio uruchamiać sygnały utraty wagi, które pojawiają się później w szlaku sygnałowym.”

Innymi słowy, podczas gdy leki GLP-1 uruchamiają długą kaskadę reakcji chemicznych, która ostatecznie prowadzi do zmniejszenia apetytu, ale także do nudności, TDN pomija początkowe kroki i działa bezpośrednio na mechanizm hamowania apetytu w komórkach podporowych. To eleganckie rozwiązanie, które celuje w sedno problemu, a nie w jego objawy.

Przyszłość leczenia: CoronationBio i badania kliniczne

Aby przenieść to rewolucyjne odkrycie z laboratorium do świata rzeczywistego i praktyki klinicznej, uruchomiono nową firmę o nazwie CoronationBio. Firma uzyskała licencję na własność intelektualną związaną z pochodnymi ODN do leczenia otyłości i chorób kardiometabolicznych od Uniwersytetu Syracuse i Uniwersytetu Pensylwanii. Głównym celem firmy CoronationBio jest przekształcenie obiecujących kandydatów przedklinicznych w leki gotowe do badań klinicznych na ludziach.

Obecnie współpracują z innymi firmami farmaceutycznymi, aby przyspieszyć rozwój i zoptymalizować produkcję. Według optymistycznych, ale realistycznych szacunków, pierwsze badania kliniczne na ludziach mogłyby rozpocząć się w 2026 lub 2027 roku. Jeśli wyniki z modeli zwierzęcych potwierdzą się u ludzi, może to oznaczać początek nowej ery w leczeniu otyłości – ery, w której pacjenci nie muszą już wybierać między skutecznością a jakością życia.

Te badania nie tylko dają nadzieję na rozwój nowej klasy leków, ale także pogłębiają nasze zrozumienie złożonych mechanizmów rządzących apetytem i metabolizmem. Przesunięcie uwagi z neuronów na astrocyty otwiera zupełnie nowe pole badań i potencjalnych celów terapeutycznych, nie tylko w przypadku otyłości, ale także innych zaburzeń neurologicznych i metabolicznych.

Źródło: Syracuse Univeresity