Nowa metaanaliza prowadzona przez Uniwersytet w Birmingham dostarcza silnych, ale ostrożnie interpretowanych dowodów na to, że klinicznie stosowany podtlenek azotu (N₂O) – w sferze publicznej często nazywany „gazem rozweselającym” – może bardzo szybko łagodzić objawy dużej depresji, w tym przypadki, w których standardowe leki przeciwdepresyjne nie zapewniły zadowalającego efektu. Praca została opublikowana 30 listopada 2025 r. w czasopiśmie eBioMedicine i obecnie stanowi najobszerniejsze zestawienie dostępnych danych klinicznych na temat skutków jednorazowych i powtarzanych sesji inhalacyjnych u dorosłych z dużym zaburzeniem depresyjnym (MDD) oraz depresją lekooporną (TRD). W centrum zainteresowania były szybkość wystąpienia ulgi, czas trwania korzystnego efektu oraz profil bezpieczeństwa w kontrolowanych warunkach medycznych.

Dlaczego temat jest ważny: kiedy standardowe terapie nie wystarczają

Depresja lekooporna jest zwykle definiowana jako utrzymywanie się klinicznie istotnych objawów pomimo co najmniej dwóch prób leczenia różnymi lekami przeciwdepresyjnymi w odpowiednich dawkach i czasie trwania. Chociaż szczegóły definicji różnią się między grupami ekspertów, wspólnym mianownikiem jest to, że duża część pacjentów nie osiąga remisji przy zastosowaniu standardowych podejść. W literaturze częstość występowania TRD szacuje się na około jedną trzecią chorych, a część analiz wskazuje nawet na wyższe liczby, gdy obserwuje się „niewystarczającą odpowiedź” po wielu cyklach terapeutycznych. Taki obraz epidemiologiczny stwarza duże obciążenie dla zdrowia publicznego i wyjaśnia, dlaczego rosną oczekiwania wobec szybko działających interwencji, które mogłyby otworzyć „okno terapeutyczne”, podczas gdy długoterminowe strategie są dopiero dostosowywane.

Co objęła metaanaliza

Naukowcy z Uniwersytetu w Birmingham, we współpracy z kolegami z Oksfordu oraz z Birmingham and Solihull Mental Health NHS Foundation Trust, systematycznie przeglądnęli i ilościowo scalili wyniki siedmiu badań klinicznych oraz kilku prac protokolarnych. W większości badań stosowano medyczny N₂O w stężeniu 50% w mieszaninie z tlenem podczas jednej sesji trwającej około 60 minut, z pomiarem objawów depresyjnych bezpośrednio po podaniu (w ciągu 2–24 godzin) oraz w kolejnych dniach i tygodniach. W mniejszej liczbie badań analizowano skutki powtarzanych sesji w ciągu kilku tygodni. Analityczny nacisk położono na wielkość zmiany na walidowanych skalach depresji, trwałość efektu i zdarzenia niepożądane.

Jedna sesja: szybka, ale przemijająca ulga

W badaniach, w których sprawdzano godzinną inhalację 50% N₂O, odnotowano klinicznie i statystycznie istotne zmniejszenie objawów już w ciągu kilku godzin i do 24 godzin po zabiegu. Jest to szczególnie istotne dla pacjentów z wyraźnym cierpieniem, gdzie nawet krótkotrwałe „zwolnienie uścisku” może mieć sens terapeutyczny. Jednak efekt z reguły stopniowo zanika w ciągu następnego tygodnia, więc jednorazowe podanie, choć użyteczne dla doraźnej ulgi, rzadko stanowi rozwiązanie samo w sobie bez planowanej kontynuacji.

Powtarzane sesje: w kierunku bardziej trwałego efektu

W protokołach, które obejmowały wiele sesji rozłożonych na kilka tygodni, korzystny efekt trwał dłużej i był bardziej stabilny. Badania wykorzystywały przy tym różną liczbę i odstępy sesji, co utrudnia bezpośrednie porównanie i normowanie. Mimo to wspólny wzorzec jest jasny: powtarzanie podawania zwiększa prawdopodobieństwo trwałej poprawy klinicznej. Z tego powodu autorzy podkreślili potrzebę przyszłych prac, które precyzyjnie zdefiniują optymalny „reżim” – jak często, jak długo i w jakich dawkach.

Możliwy mechanizm działania: układ glutaminianergiczny i receptor NMDA

Podtlenek azotu działa jako antagonista receptora NMDA i tym samym moduluje neurotransmisję glutaminianergiczną, co jest mechanizmem, który dzieli z ketaminą. Uważa się, że taka modulacja tymczasowo „resetuje” dysfunkcyjne sieci w mózgu zaangażowane w regulację nastroju, więc efekt pojawia się szybciej niż w przypadku leków, które pośrednio działają przez układy monoaminowe. Chociaż biologiczne uzasadnienie jest rozsądne i pokrywa się z ustaleniami dla ketaminy, pytania kliniczne pozostają otwarte: które populacje są najlepszymi kandydatami, ile sesji jest potrzebnych, jak długo trwa skumulowana korzyść i jaka jest górna granica bezpieczeństwa przy seryjnych inhalacjach.

Dawkowanie: 50% kontra 25% – co pokazują bezpośrednie porównania

Ważny wkład w zrozumienie dawki dało randomizowane badanie fazy 2 z układem naprzemiennym, w którym dorośli z ciężką TRD otrzymali trzy oddzielne jednorazowe inhalacje: 50% N₂O, 25% N₂O i placebo (mieszanina powietrza i tlenu). Wyniki pokazały, że obie aktywne dawki zmniejszają objawy w porównaniu do placebo, a przy tym 25% nie była gorsza w porównaniu do 50% – przy niższej częstości występowania skutków ubocznych takich jak nudności i zawroty głowy. Dane te zachęcają do planowania protokołów celujących w niższe stężenia i lepszą tolerancję, zwłaszcza gdy przewidziany jest cykl powtarzanych sesji przez wiele tygodni.

Profil bezpieczeństwa i skutki uboczne

W metaanalizie i poprzednich przeglądach systematycznych najczęściej zgłaszanymi bezpośrednimi skutkami ubocznymi były ból głowy, nudności i zawroty głowy, przeważnie o łagodnym do umiarkowanego nasileniu i krótkim czasie trwania. Wyższe stężenie (50%) było związane z nieco częstszymi skutkami ubocznymi niż niższe (25%). Poważnych ostrych problemów z bezpieczeństwem w kontrolowanych warunkach medycznych nie odnotowano. Jednak istnieją specyficzne zagrożenia przy powtarzanych lub długotrwałych ekspozycjach: N₂O może inaktywować witaminę B₁₂ (kobalaminę) poprzez utlenianie kobaltu, co prowadzi do funkcjonalnego niedoboru i potencjalnych powikłań neurologicznych i hematologicznych. Ryzyko to szczególnie dotyczy osób z granicznym stanem odżywienia, wegetarian i wegan oraz osób z zaburzeniami wchłaniania. Z tego powodu w dłuższych protokołach zaleca się celowane monitorowanie laboratoryjne i nadzór kliniczny, z możliwością terminowej suplementacji, gdy jest wskazana.

Zastosowanie medyczne to nie to samo co rekreacja

Rekreacyjne używanie N₂O („balony”) jest coraz bardziej rozpowszechnione i często wiąże się z uszkodzeniami neurologicznymi właśnie z powodu częstego, niekontrolowanego wdychania i braku nadzoru medycznego. Zastosowanie kliniczne jest zupełnie inne: używa się gazu medycznego o dokładnie zdefiniowanym składzie, w nadzorowanym otoczeniu z pomiarem funkcji życiowych, przy standardowych protokołach i przeszkolonych zespołach. Taki kontekst znacznie zmniejsza ryzyko i czyni ewentualne skutki uboczne bardziej przewidywalnymi i łatwiejszymi do opanowania. Rozdzielenie tych dwóch praktyk jest kluczowe dla profilu bezpieczeństwa i komunikacji w zakresie zdrowia publicznego.

Jak N₂O wpisuje się w aktualne wytyczne

Według niedawnych brytyjskich wytycznych, leczenie umiarkowanej do ciężkiej depresji i TRD opiera się na optymalizacji farmakoterapii (zamiana, zwiększenie dawki, augmentacja), podejściach psychoterapeutycznych i, w razie potrzeby, technikach neuromodulacyjnych, takich jak terapia elektrowstrząsowa (ECT) i przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (TMS). Szybko działające opcje są już obecne, na przykład donosowa esketamina. Podtlenek azotu nie jest jeszcze standardem opieki, ale wyniki metaanalizy wskazują, że przy dalszym potwierdzeniu w większych i dłuższych badaniach, mógłby pozycjonować się jako szybka, nadzorowana interwencja w ośrodkach trzeciego stopnia – szczególnie jako „pomost” do stabilniejszych, długoterminowych strategii.

Co metaanaliza oznacza dla praktyki: kto jest potencjalnym kandydatem

W praktyce kandydatami do N₂O mogliby być dorośli z MDD, którzy pomimo dwóch lub więcej adekwatnych prób leczenia nadal mają wysokie obciążenie objawami. Cele kliniczne mogą obejmować szybkie zmniejszenie bólu psychicznego, złagodzenie anhedonii i spowolnienia psychoruchowego oraz tymczasową poprawę funkcjonowania, aby umożliwić zintensyfikowanie psychoterapii lub dostosowanie farmakoterapii. Rola N₂O nie jest przy tym zastępstwem dla istniejących strategii, lecz potencjalnie komplementarną metodą u starannie wybranych pacjentów, z jasnymi kryteriami włączenia i wykluczenia oraz systematycznym monitorowaniem korzyści i ryzyka.

Ograniczenia metodologiczne i otwarte pytania

Autorzy pracy jasno podkreślają ograniczenia dostępnych dowodów: małe próby, różnice w protokołach (dawka, liczba i odstęp sesji), niejednorodne miary wyników i stosunkowo krótka obserwacja. W obszarze wdychanych gazów dodatkowym wyzwaniem jest projekt wiarygodnego placebo, ponieważ sensoryczne odczucie zabiegu może prowadzić do „przełamania zaślepienia”. Z tego powodu potrzebne są większe, wieloośrodkowe, podwójnie ślepe badania z dłuższą obserwacją, standaryzowanymi pomiarami i jasnymi algorytmami bezpieczeństwa. Równie ważne jest określenie, jak oceniać wyniki, które pacjenci uważają za najważniejsze – funkcjonalność, zdolność do pracy i jakość życia – obok tradycyjnych skal objawów.

Przygotowania do pierwszego badania NHS i istniejąca infrastruktura

Zespół badawczy z Uniwersytetu w Birmingham, w ramach Mental Health Mission Midlands Translational Centre i przy wsparciu NIHR Oxford Biomedical Research Centre, zapowiedział przygotowanie pierwszego badania w ramach NHS, które oceni, czy N₂O może być bezpiecznie i akceptowalnie oferowany jako opcja terapeutyczna dla dużej depresji. Przygotowanie opiera się na istniejącej infrastrukturze, w tym Klinice Zaawansowanych Zaburzeń Nastroju (CALM), gdzie wprowadzono już szybkie i zaawansowane terapie, takie jak ketamina i różne formy neuromodulacji. Oczekuje się, że wyniki nadchodzącego badania poinformują o wykonalności, akceptowalności i potencjalnym miejscu N₂O w ścieżkach opieki NHS.

Kwestie operacyjne dla szpitali i ośrodków

• Infrastruktura i logistyka: potrzebne są systemy gazów medycznych, odpowiednia wentylacja i stały monitoring, wraz z przeszkolonym personelem i protokołami na stany nagłe.


• Selektywne włączanie: kryteria powinny obejmować liczbę i jakość wcześniejszych prób terapeutycznych, poziom przestrzegania zaleceń oraz indywidualne ryzyka, w tym nawyki żywieniowe i możliwy niedobór witamin z grupy B.


• Pomiar efektu: oprócz skal depresji zaleca się monitorowanie funkcjonalności, zaangażowania zawodowego i społecznego oraz jakości życia, aby uzyskać pełny obraz korzyści.


• Kombinacje i kolejność: rozsądne jest rozważanie N₂O jako dodatku do farmakoterapii i psychoterapii oraz jako zabiegu pomostowego do stabilniejszej remisji lub do wprowadzenia długoterminowych rozwiązań.

Długoterminowe bezpieczeństwo: co na razie wiemy

Bezpieczeństwo jednorazowych i krótkich cykli jest coraz lepiej poparte dowodami, ale długoterminowe skutki wielomiesięcznego lub wieloletniego seryjnego stosowania nie są jeszcze jasno zdefiniowane. Ze względu na możliwy funkcjonalny niedobór witaminy B₁₂ roztropne jest w dłuższych protokołach rozważenie monitorowania laboratoryjnego i poradnictwa żywieniowego, szczególnie w grupach ryzyka. Opublikowane opisy przypadków i przeglądy podkreślają, że wartości laboratoryjne B₁₂ nie zawsze muszą odzwierciedlać status funkcjonalny, więc ocena kliniczna i monitorowanie objawów neurologicznych pozostają kluczowe. Przy dobrej selekcji kandydatów i nadzorze, dostępne dane popierają dalsze, metodologicznie bardziej rygorystyczne badanie tego podejścia.

Szerszy obraz: szybkie działanie, realistyczne oczekiwania

N₂O wpisuje się w rosnące spektrum szybkich podejść przeciwdepresyjnych ukierunkowanych na szlaki glutaminianergiczne. Jego zaletami są szybkość efektu, dobra ostra tolerancja i istnienie infrastruktury technicznej w wielu placówkach zdrowotnych. Ograniczeniami są potrzeba powtarzania, aby utrzymać korzyść, niepewność skutków długoterminowych i potrzeba jasnych protokołów bezpieczeństwa. Dowody płynące z większych, standaryzowanych badań będą decydujące dla zdefiniowania miejsca tej interwencji w opiece nad MDD i TRD – czy N₂O będzie miał rolę szybkiego „przełącznika”, czy sprofiluje się jako część szerszego, spersonalizowanego planu leczenia.