Nova meta-analiza koju je vodilo Sveučilište u Birminghamu donosi snažne, ali pažljivo interpretirane dokaze da klinički primijenjen dušikov(I) oksid (N₂O) – u javnosti često nazivan „rajinski plin” – može vrlo brzo ublažiti simptome velike depresije, uključujući slučajeve u kojima standardni antidepresivi nisu pružili zadovoljavajući učinak. Rad je objavljen 30. studenoga 2025. u časopisu eBioMedicine i trenutačno predstavlja najopsežnije objedinjavanje dostupnih kliničkih podataka o učincima jednokratnih i ponavljanih inhalacijskih sesija u odraslih s velikim depresivnim poremećajem (MDD) te terapijski rezistentnom depresijom (TRD). U središtu su interesa bili brzina nastupa olakšanja, trajanje povoljnog učinka i sigurnosni profil u kontroliranim medicinskim uvjetima.

Zašto je tema važna: kada standardne terapije nisu dovoljne

Terapijski rezistentna depresija uobičajeno se definira kao perzistiranje klinički značajnih simptoma unatoč barem dvama pokušajima liječenja različitim antidepresivima u adekvatnim dozama i trajanju. Iako detalji definicije variraju među stručnim skupinama, zajednički je nazivnik da velik dio bolesnika ne postiže remisiju standardnim pristupima. U literaturi se učestalost TRD-a procjenjuje na približno trećinu oboljelih, a dio analiza upućuje i na više brojke kada se promatra „nedovoljni odgovor” nakon više terapijskih ciklusa. Takva epidemiološka slika stvara velik javnozdravstveni teret i objašnjava zašto rastu očekivanja od brzodjelujućih intervencija koje bi mogle otvoriti „terapijski prozor” dok se dugoročnije strategije tek prilagođavaju.

Što je meta-analiza obuhvatila

Istraživači sa Sveučilišta u Birminghamu, u suradnji s kolegama s Oxforda te s Birmingham and Solihull Mental Health NHS Foundation Trusta, sustavno su pregledali i kvantitativno objednili rezultate sedam kliničkih ispitivanja te nekoliko protokolarnih radova. U većini istraživanja primjenjivao se medicinski N₂O u koncentraciji 50% u smjesi s kisikom tijekom jedne sesije od približno 60 minuta, uz mjerenje depresivnih simptoma neposredno nakon primjene (unutar 2–24 sata), te u sljedećim danima i tjednima. U manjem broju studija ispitivani su učinci ponavljanih sesija kroz nekoliko tjedana. Analitički fokus bio je na veličini promjene na validiranim ljestvicama depresije, održivosti učinka i neželjenim događajima.

Jedna sesija: brzo, ali prolazno olakšanje

U studijama u kojima je ispitivana jednosatna inhalacija 50% N₂O-a, zabilježeno je klinički i statistički značajno smanjenje simptoma već unutar nekoliko sati i do 24 sata nakon tretmana. To je osobito relevantno za pacijente s izraženom patnjom, gdje i kratkotrajno „otpuštanje stiska” može imati terapeutski smisao. No učinak se u pravilu postupno gubi tijekom sljedećeg tjedna, pa jednokratna primjena, iako korisna za akutno olakšanje, rijetko predstavlja rješenje sama za sebe bez planiranog nastavka.

Ponovljene sesije: prema održivijem učinku

U protokolima koji su uključivali više sesija raspoređenih tijekom nekoliko tjedana, povoljan učinak trajao je dulje i bio stabilniji. Istraživanja su pritom koristila različit broj i razmak sesija, što otežava izravnu usporedbu i normiranje. Ipak, zajednički je obrazac jasan: ponavljanje primjene povećava vjerojatnost održivog kliničkog poboljšanja. Zbog toga su autori naglasili potrebu za budućim radovima koji će precizno definirati optimalan „režim” – koliko često, koliko dugo i u kojim dozama.

Mogući mehanizam djelovanja: glutamatni sustav i NMDA receptor

Dušikov(I) oksid djeluje kao antagonist NMDA receptora i time modulira glutamatnu neurotransmisiju, što je mehanizam koji dijeli s ketaminom. Smatra se da takva modulacija privremeno „resetira” disfunkcionalne mreže u mozgu uključene u regulaciju raspoloženja, pa se učinak javlja brže nego kod lijekova koji posredno djeluju preko monoaminskih sustava. Iako je biološko uporište razumno i podudara se s nalazima za ketamin, klinička pitanja ostaju otvorena: koje su populacije najbolji kandidati, koliko je sesija potrebno, kako dugo traje kumulativna korist i što je gornja granica sigurnosti kod serijskih inhalacija.

Doziranje: 50% naspram 25% – što pokazuju izravne usporedbe

Važan doprinos razumijevanju doze dao je randomizirani pokus faze 2 s unakrsnim dizajnom, u kojem su odrasli s teškom TRD primili tri odvojene jednokratne inhalacije: 50% N₂O, 25% N₂O i placebo (smjesa zraka i kisika). Rezultati su pokazali da obje aktivne doze smanjuju simptome u odnosu na placebo, a pritom 25% nije bila inferiorna u odnosu na 50% – uz nižu učestalost nuspojava poput mučnine i vrtoglavice. Ti podaci ohrabruju planiranje protokola koji ciljaju niže koncentracije i bolju podnošljivost, osobito kada je predviđen ciklus ponavljanih sesija kroz više tjedana.

Sigurnosni profil i nuspojave

U meta-analizi i prethodnim sustavnim pregledima najčešće prijavljene neposredne nuspojave bile su glavobolja, mučnina i omaglica, većinom blagog do umjerenog intenziteta i kratkog trajanja. Viša koncentracija (50%) bila je povezana s nešto češćim nuspojavama nego niža (25%). Ozbiljni akutni sigurnosni problemi u kontroliranim medicinskim uvjetima nisu zabilježeni. Međutim, postoje specifični rizici pri ponovljenim ili dugotrajnim izlaganjima: N₂O može inaktivirati vitamin B₁₂ (kobalamin) oksidacijom kobalta, što dovodi do funkcionalnog manjka i potencijalnih neuroloških i hematoloških komplikacija. Taj rizik posebno se tiče osoba s graničnim nutritivnim statusom, vegetarijanaca i vegana te onih s malapsorpcijom. Zbog toga se u duljim protokolima preporučuje ciljano laboratorijsko praćenje i kliničko motrenje, uz mogućnost pravodobne suplementacije kada je indicirana.

Medicinska primjena nije isto što i rekreacija

Rekreativna uporaba N₂O-a („baloni”) sve je raširenija i često se povezuje s neurološkim oštećenjima upravo zbog učestalog, nekontroliranog udisanja i izostanka medicinskog nadzora. Klinička primjena je bitno drukčija: koristi se medicinski plin točno definiranog sastava, u nadziranom okruženju s mjerenjem vitalnih funkcija, uz standardizirane protokole i obučene timove. Takav kontekst znatno smanjuje rizik i čini eventualne nuspojave predvidljivijima i lakšima za zbrinjavanje. Razdvajanje ove dvije prakse presudno je za sigurnosni profil i javnozdravstvenu komunikaciju.

Kako se N₂O uklapa u aktualne smjernice

Prema recentnim britanskim smjernicama, liječenje umjerene do teške depresije i TRD-a počiva na optimizaciji farmakoterapije (zamjena, povećanje doze, augmentacija), psihoterapijskim pristupima i, prema potrebi, neuromodulacijskim tehnikama poput elektrokonvulzivne terapije (ECT) i transkranijske magnetske stimulacije (TMS). Brzodjelujuće opcije već su prisutne, primjerice intranazalni esketamin. Dušikov(I) oksid još nije standard skrbi, ali rezultati meta-analize ukazuju da bi se, uz daljnju potvrdu u većim i duljim ispitivanjima, mogao pozicionirati kao brza, nadzirana intervencija u tercijarnim centrima – posebno kao „most” do stabilnijih, dugoročnih strategija.

Što meta-analiza znači za praksu: tko su potencijalni kandidati

U praksi bi kandidati za N₂O mogli biti odrasli s MDD-om koji unatoč dvama ili više adekvatnih pokušaja liječenja i dalje imaju visoko opterećenje simptomima. Klinički ciljevi mogu uključivati brzo smanjenje psihičke boli, ublažavanje anhedonije i psihomotorne usporenosti te privremeno poboljšanje funkcioniranja, kako bi se omogućilo intenziviranje psihoterapije ili prilagodba farmakoterapije. Uloga N₂O-a pritom nije zamjena za postojeće strategije, nego potencijalno komplementarna metoda u pažljivo odabranih bolesnika, uz jasne kriterije uključivanja i isključivanja te sustavno praćenje koristi i rizika.

Metodološka ograničenja i otvorena pitanja

Autori rada jasno ističu ograničenja dostupnih dokaza: mali uzorci, razlike u protokolima (doza, broj i razmak sesija), heterogene mjere ishoda i relativno kratko praćenje. U području udisanih plinova dodatni je izazov dizajn vjerodostojnog placeba, jer senzorički doživljaj tretmana može dovesti do „probijanja sljepoće”. Zbog toga su potrebna veća, multicentrična, dvostruko slijepa ispitivanja s duljim praćenjem, standardiziranim mjerenjima i jasnim sigurnosnim algoritmima. Jednako je važno odrediti kako procjenjivati ishode koje pacijenti smatraju najvažnijima – funkcionalnost, radnu sposobnost i kvalitetu života – uz tradicionalne ljestvice simptoma.

Pripreme za prvo NHS ispitivanje i postojeća infrastruktura

Istraživački tim sa Sveučilišta u Birminghamu, u okviru Mental Health Mission Midlands Translational Centrea i uz potporu NIHR Oxford Biomedical Research Centrea, najavio je pripremu prvog ispitivanja unutar NHS-a koje će procijeniti može li se N₂O sigurno i prihvatljivo ponuditi kao terapijska opcija za veliku depresiju. Priprema se oslanja na postojeću infrastrukturu, uključujući Kliniku za napredne poremećaje raspoloženja (CALM), gdje su već uvedene brze i napredne terapije poput ketamina i različitih oblika neuromodulacije. Očekuje se da će rezultati predstojećeg ispitivanja informirati o izvedivosti, prihvatljivosti i potencijalnom mjestu N₂O-a u NHS putovima skrbi.

Operativna pitanja za bolnice i centre

• Infrastruktura i logistika: potrebni su sustavi za medicinske plinove, adekvatna ventilacija i stalni monitoring, uz obučeno osoblje i protokole za hitna stanja.


• Selektivno uključivanje: kriteriji bi trebali obuhvatiti broj i kvalitetu prethodnih terapijskih pokušaja, razinu sukladnosti s liječenjem te individualne rizike, uključujući prehrambene navike i mogući manjak B-vitamina.


• Mjerenje učinka: osim ljestvica depresije, preporučljivo je pratiti funkcionalnost, radnu i socijalnu uključenost te kvalitetu života, kako bi se dobila potpuna slika koristi.


• Kombinacije i slijed: N₂O je razumno razmatrati kao dodatak farmakoterapiji i psihoterapiji te kao premošćujući zahvat do stabilnije remisije ili do uvođenja dugoročnijih rješenja.

Dugoročna sigurnost: što zasad znamo

Sigurnost jednokratnih i kratkih ciklusa sve je bolje potkrijepljena, no dugoročni učinci višemjesečne ili višegodišnje serijske primjene još nisu jasno definirani. Zbog mogućeg funkcionalnog manjka vitamina B₁₂ razborito je u duljim protokolima razmotriti laboratorijsko praćenje i prehrambeno savjetovanje, posebno kod rizičnih skupina. Objavljeni klinički prikazi i pregledi naglašavaju da laboratorijske vrijednosti B₁₂ ne moraju uvijek odražavati funkcionalni status, pa klinička prosudba i praćenje neuroloških simptoma ostaju ključni. Uz dobru selekciju kandidata i nadzor, dostupni podaci podupiru daljnje, metodološki strože ispitivanje ovoga pristupa.

Šira slika: brzo djelovanje, realna očekivanja

N₂O se uklapa u rastući spektar brzih antidepresivnih pristupa usmjerenih na glutamatne putove. Njegove su prednosti brzina učinka, dobra akutna podnošljivost i postojanje tehničke infrastrukture u mnogim zdravstvenim ustanovama. Ograničenja su potreba za ponavljanjem kako bi se održala korist, neizvjesnost dugoročnih učinaka i potreba za jasnim protokolima sigurnosti. Dokazi koji dolaze iz većih, standardiziranih ispitivanja bit će presudni za definiranje mjesta ove intervencije u skrbi za MDD i TRD – hoće li N₂O imati ulogu brzog „preklopnika” ili će se profilirati kao dio šireg, personaliziranog plana liječenja.