Eine neue Meta-Analyse unter der Leitung der Universität Birmingham liefert starke, aber vorsichtig interpretierte Beweise dafür, dass klinisch angewendetes Distickstoffmonoxid (N₂O) – in der Öffentlichkeit oft als „Lachgas“ bezeichnet – Symptome schwerer Depression sehr schnell lindern kann, einschließlich Fällen, in denen Standard-Antidepressiva keine zufriedenstellende Wirkung gezeigt haben. Die Arbeit wurde am 30. November 2025 in der Zeitschrift eBioMedicine veröffentlicht und stellt derzeit die umfassendste Zusammenführung verfügbarer klinischer Daten zu den Auswirkungen von einmaligen und wiederholten Inhalationssitzungen bei Erwachsenen mit schwerer depressiver Störung (MDD) und therapieresistenter Depression (TRD) dar. Im Mittelpunkt des Interesses standen die Geschwindigkeit des Eintritts der Linderung, die Dauer der günstigen Wirkung und das Sicherheitsprofil unter kontrollierten medizinischen Bedingungen.

Warum das Thema wichtig ist: Wenn Standardtherapien nicht ausreichen

Therapieresistente Depression wird üblicherweise als das Fortbestehen klinisch signifikanter Symptome trotz mindestens zwei Behandlungsversuchen mit verschiedenen Antidepressiva in angemessenen Dosen und Dauer definiert. Obwohl Details der Definition unter Expertengruppen variieren, ist der gemeinsame Nenner, dass ein großer Teil der Patienten mit Standardansätzen keine Remission erreicht. In der Literatur wird die Häufigkeit von TRD auf etwa ein Drittel der Betroffenen geschätzt, und einige Analysen deuten auf noch höhere Zahlen hin, wenn man die „unzureichende Reaktion“ nach mehreren Therapiezyklen betrachtet. Ein solches epidemiologisches Bild schafft eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit und erklärt, warum die Erwartungen an schnell wirkende Interventionen steigen, die ein „therapeutisches Fenster“ öffnen könnten, während längerfristige Strategien erst angepasst werden.

Was die Meta-Analyse umfasste

Forscher der Universität Birmingham überprüften in Zusammenarbeit mit Kollegen aus Oxford und dem Birmingham and Solihull Mental Health NHS Foundation Trust systematisch die Ergebnisse von sieben klinischen Studien sowie mehreren Protokollarbeiten und fassten diese quantitativ zusammen. In den meisten Studien wurde medizinisches N₂O in einer Konzentration von 50% in einem Gemisch mit Sauerstoff während einer Sitzung von etwa 60 Minuten angewendet, mit Messung der depressiven Symptome unmittelbar nach der Anwendung (innerhalb von 2–24 Stunden) sowie in den folgenden Tagen und Wochen. In einer kleineren Anzahl von Studien wurden die Auswirkungen wiederholter Sitzungen über mehrere Wochen untersucht. Der analytische Fokus lag auf der Größe der Veränderung auf validierten Depressionsskalen, der Nachhaltigkeit der Wirkung und unerwünschten Ereignissen.

Eine Sitzung: schnelle, aber vorübergehende Linderung

In Studien, in denen eine einstündige Inhalation von 50% N₂O untersucht wurde, wurde eine klinisch und statistisch signifikante Verringerung der Symptome bereits innerhalb weniger Stunden und bis zu 24 Stunden nach der Behandlung verzeichnet. Dies ist besonders relevant für Patienten mit ausgeprägtem Leiden, wo auch ein kurzfristiges „Lösen des Griffs“ einen therapeutischen Sinn haben kann. Die Wirkung verliert sich jedoch in der Regel allmählich im Laufe der folgenden Woche, sodass eine einmalige Anwendung, obwohl nützlich für eine akute Linderung, selten eine Lösung an sich darstellt, ohne eine geplante Fortsetzung.

Wiederholte Sitzungen: hin zu einer nachhaltigeren Wirkung

In Protokollen, die mehrere über einige Wochen verteilte Sitzungen umfassten, dauerte die günstige Wirkung länger an und war stabiler. Die Studien verwendeten dabei eine unterschiedliche Anzahl und Abstände von Sitzungen, was einen direkten Vergleich und eine Normierung erschwert. Dennoch ist das gemeinsame Muster klar: Die Wiederholung der Anwendung erhöht die Wahrscheinlichkeit einer nachhaltigen klinischen Besserung. Daher betonten die Autoren die Notwendigkeit zukünftiger Arbeiten, die das optimale „Regime“ präzise definieren – wie oft, wie lange und in welchen Dosen.

Möglicher Wirkmechanismus: Glutamat-System und NMDA-Rezeptor

Distickstoffmonoxid wirkt als Antagonist des NMDA-Rezeptors und moduliert dadurch die Glutamat-Neurotransmission, was ein Mechanismus ist, den es mit Ketamin teilt. Es wird angenommen, dass eine solche Modulation vorübergehend dysfunktionale Netzwerke im Gehirn „zurücksetzt“, die an der Stimmungsregulation beteiligt sind, sodass die Wirkung schneller eintritt als bei Medikamenten, die indirekt über Monoamin-Systeme wirken. Obwohl die biologische Grundlage vernünftig ist und mit den Erkenntnissen für Ketamin übereinstimmt, bleiben klinische Fragen offen: Welche Populationen sind die besten Kandidaten, wie viele Sitzungen sind erforderlich, wie lange hält der kumulative Nutzen an und was ist die Obergrenze der Sicherheit bei seriellen Inhalationen.

Dosierung: 50% gegenüber 25% – was direkte Vergleiche zeigen

Einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Dosis leistete eine randomisierte Phase-2-Studie mit Crossover-Design, in der Erwachsene mit schwerer TRD drei separate einmalige Inhalationen erhielten: 50% N₂O, 25% N₂O und Placebo (ein Gemisch aus Luft und Sauerstoff). Die Ergebnisse zeigten, dass beide aktiven Dosen die Symptome im Vergleich zu Placebo reduzieren, wobei 25% gegenüber 50% nicht unterlegen war – bei geringerer Häufigkeit von Nebenwirkungen wie Übelkeit und Schwindel. Diese Daten ermutigen zur Planung von Protokollen, die auf niedrigere Konzentrationen und bessere Verträglichkeit abzielen, insbesondere wenn ein Zyklus wiederholter Sitzungen über mehrere Wochen vorgesehen ist.

Sicherheitsprofil und Nebenwirkungen

In der Meta-Analyse und früheren systematischen Übersichten waren die am häufigsten gemeldeten unmittelbaren Nebenwirkungen Kopfschmerzen, Übelkeit und Benommenheit, meist von leichter bis mäßiger Intensität und kurzer Dauer. Eine höhere Konzentration (50%) war mit etwas häufigeren Nebenwirkungen verbunden als eine niedrigere (25%). Schwerwiegende akute Sicherheitsprobleme unter kontrollierten medizinischen Bedingungen wurden nicht verzeichnet. Es gibt jedoch spezifische Risiken bei wiederholter oder langfristiger Exposition: N₂O kann Vitamin B₁₂ (Cobalamin) durch Oxidation von Cobalt inaktivieren, was zu einem funktionellen Mangel und potenziellen neurologischen und hämatologischen Komplikationen führt. Dieses Risiko betrifft insbesondere Personen mit grenzwertigem Ernährungsstatus, Vegetarier und Veganer sowie Personen mit Malabsorption. Daher werden in längeren Protokollen eine gezielte Laborüberwachung und klinische Beobachtung empfohlen, mit der Möglichkeit einer rechtzeitigen Supplementierung, wenn diese indiziert ist.

Medizinische Anwendung ist nicht dasselbe wie Freizeitkonsum

Der Freizeitkonsum von N₂O („Ballons“) ist immer weiter verbreitet und wird oft gerade wegen des häufigen, unkontrollierten Einatmens und des Fehlens medizinischer Aufsicht mit neurologischen Schäden in Verbindung gebracht. Die klinische Anwendung ist wesentlich anders: Es wird medizinisches Gas mit genau definierter Zusammensetzung verwendet, in einer überwachten Umgebung mit Messung der Vitalfunktionen, unter standardisierten Protokollen und geschulten Teams. Ein solcher Kontext verringert das Risiko erheblich und macht eventuelle Nebenwirkungen vorhersehbarer und leichter behandelbar. Die Trennung dieser beiden Praktiken ist entscheidend für das Sicherheitsprofil und die Kommunikation im öffentlichen Gesundheitswesen.

Wie N₂O in aktuelle Leitlinien passt

Gemäß den jüngsten britischen Leitlinien beruht die Behandlung mittelschwerer bis schwerer Depression und TRD auf der Optimierung der Pharmakotherapie (Wechsel, Dosiserhöhung, Augmentation), psychotherapeutischen Ansätzen und, falls erforderlich, Neuromodulationstechniken wie Elektrokonvulsionstherapie (EKT) und transkranieller Magnetstimulation (TMS). Schnell wirkende Optionen sind bereits vorhanden, zum Beispiel intranasales Esketamin. Distickstoffmonoxid ist noch kein Pflegestandard, aber die Ergebnisse der Meta-Analyse deuten darauf hin, dass es sich, vorbehaltlich weiterer Bestätigung in größeren und längeren Studien, als schnelle, überwachte Intervention in tertiären Zentren positionieren könnte – insbesondere als „Brücke“ zu stabileren, langfristigen Strategien.

Was die Meta-Analyse für die Praxis bedeutet: Wer sind potenzielle Kandidaten

In der Praxis könnten Kandidaten für N₂O Erwachsene mit MDD sein, die trotz zwei oder mehr angemessenen Behandlungsversuchen weiterhin eine hohe Symptomlast haben. Klinische Ziele können eine schnelle Verringerung des psychischen Schmerzes, Linderung von Anhedonie und psychomotorischer Verlangsamung sowie eine vorübergehende Verbesserung der Funktionsfähigkeit umfassen, um eine Intensivierung der Psychotherapie oder Anpassung der Pharmakotherapie zu ermöglichen. Die Rolle von N₂O ist dabei kein Ersatz für bestehende Strategien, sondern eine potenziell ergänzende Methode bei sorgfältig ausgewählten Patienten, mit klaren Einschluss- und Ausschlusskriterien sowie systematischer Überwachung von Nutzen und Risiken.

Methodische Einschränkungen und offene Fragen

Die Autoren der Arbeit heben die Einschränkungen der verfügbaren Beweise klar hervor: kleine Stichproben, Unterschiede in den Protokollen (Dosis, Anzahl und Abstand der Sitzungen), heterogene Ergebnismessungen und relativ kurze Nachbeobachtung. Im Bereich inhalierter Gase ist eine zusätzliche Herausforderung das Design eines glaubwürdigen Placebos, da das sensorische Erlebnis der Behandlung zum „Durchbrechen der Verblindung“ führen kann. Daher sind größere, multizentrische, doppelblinde Studien mit längerer Nachbeobachtung, standardisierten Messungen und klaren Sicherheitsalgorithmen erforderlich. Es ist ebenso wichtig zu bestimmen, wie Ergebnisse bewertet werden sollen, die Patienten als am wichtigsten erachten – Funktionalität, Arbeitsfähigkeit und Lebensqualität – neben traditionellen Symptomskalen.

Vorbereitungen für die erste NHS-Studie und bestehende Infrastruktur

Das Forschungsteam der Universität Birmingham kündigte im Rahmen des Mental Health Mission Midlands Translational Centre und mit Unterstützung des NIHR Oxford Biomedical Research Centre die Vorbereitung der ersten Studie innerhalb des NHS an, die bewerten wird, ob N₂O sicher und akzeptabel als therapeutische Option für schwere Depression angeboten werden kann. Die Vorbereitung stützt sich auf die bestehende Infrastruktur, einschließlich der Klinik für fortgeschrittene Stimmungsstörungen (CALM), wo bereits schnelle und fortschrittliche Therapien wie Ketamin und verschiedene Formen der Neuromodulation eingeführt wurden. Es wird erwartet, dass die Ergebnisse der bevorstehenden Studie über die Machbarkeit, Akzeptanz und den potenziellen Platz von N₂O in den NHS-Versorgungspfaden informieren werden.

Operative Fragen für Krankenhäuser und Zentren

• Infrastruktur und Logistik: Systeme für medizinische Gase, angemessene Belüftung und ständige Überwachung sind erforderlich, zusammen mit geschultem Personal und Protokollen für Notfälle.


• Selektiver Einschluss: Kriterien sollten die Anzahl und Qualität früherer Therapieviersuche, das Niveau der Therapietreue sowie individuelle Risiken umfassen, einschließlich Ernährungsgewohnheiten und möglichem Vitamin-B-Mangel.


• Messung der Wirkung: Neben Depressionsskalen ist es ratsam, Funktionalität, arbeitsbezogene und soziale Eingliederung sowie Lebensqualität zu überwachen, um ein vollständiges Bild des Nutzens zu erhalten.


• Kombinationen und Abfolge: Es ist vernünftig, N₂O als Ergänzung zur Pharmakotherapie und Psychotherapie sowie als überbrückenden Eingriff bis zu einer stabileren Remission oder bis zur Einführung langfristigerer Lösungen in Betracht zu ziehen.

Langfristige Sicherheit: was wir bisher wissen

Die Sicherheit von einmaligen und kurzen Zyklen ist immer besser belegt, aber die langfristigen Auswirkungen einer mehrmonatigen oder mehrjährigen seriellen Anwendung sind noch nicht klar definiert. Aufgrund eines möglichen funktionellen Vitamin-B₁₂-Mangels ist es in längeren Protokollen ratsam, Laborüberwachung und Ernährungsberatung in Betracht zu ziehen, insbesondere bei Risikogruppen. Veröffentlichte klinische Berichte und Übersichten betonen, dass Laborwerte von B₁₂ nicht immer den funktionellen Status widerspiegeln müssen, sodass klinische Beurteilung und Überwachung neurologischer Symptome entscheidend bleiben. Mit guter Kandidatenauswahl und Überwachung unterstützen die verfügbaren Daten eine weitere, methodisch strengere Prüfung dieses Ansatzes.

Das größere Bild: schnelle Wirkung, realistische Erwartungen

N₂O passt in das wachsende Spektrum schneller antidepressiver Ansätze, die auf Glutamat-Pfade ausgerichtet sind. Seine Vorteile sind die Geschwindigkeit der Wirkung, gute akute Verträglichkeit und das Vorhandensein technischer Infrastruktur in vielen Gesundheitseinrichtungen. Einschränkungen sind die Notwendigkeit der Wiederholung, um den Nutzen aufrechtzuerhalten, die Ungewissheit langfristiger Auswirkungen und die Notwendigkeit klarer Sicherheitsprotokolle. Beweise, die aus größeren, standardisierten Studien stammen, werden entscheidend sein, um den Platz dieser Intervention in der Versorgung von MDD und TRD zu definieren – ob N₂O die Rolle eines schnellen „Umschalters“ haben wird oder sich als Teil eines breiteren, personalisierten Behandlungsplans profilieren wird.