Un nuevo metaanálisis dirigido por la Universidad de Birmingham aporta pruebas sólidas, pero cuidadosamente interpretadas, de que el óxido nitroso (N2O) administrado clínicamente – a menudo llamado por el público "gas de la risa" – puede aliviar muy rápidamente los síntomas de la depresión mayor, incluyendo casos en los que los antidepresivos estándar no han proporcionado un efecto satisfactorio. El trabajo fue publicado el 30 de noviembre de 2025 en la revista eBioMedicine y actualmente representa la consolidación más completa de datos clínicos disponibles sobre los efectos de sesiones de inhalación únicas y repetidas en adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) y depresión resistente al tratamiento (DRT). El centro de interés fueron la rapidez de aparición del alivio, la duración del efecto beneficioso y el perfil de seguridad en condiciones médicas controladas.
Por qué es importante el tema: cuando las terapias estándar no son suficientes
La depresión resistente al tratamiento se define comúnmente como la persistencia de síntomas clínicamente significativos a pesar de al menos dos intentos de tratamiento con diferentes antidepresivos en dosis y duración adecuadas. Aunque los detalles de la definición varían entre grupos de expertos, el denominador común es que una gran parte de los pacientes no logra la remisión con enfoques estándar. En la literatura, la prevalencia de la DRT se estima en aproximadamente un tercio de los afectados, y algunos análisis sugieren cifras aún más altas cuando se observa la "respuesta insuficiente" después de múltiples ciclos terapéuticos. Tal cuadro epidemiológico crea una gran carga para la salud pública y explica por qué aumentan las expectativas de intervenciones de acción rápida que podrían abrir una "ventana terapéutica" mientras las estrategias a más largo plazo apenas se están ajustando.
Qué abarcó el metaanálisis
Investigadores de la Universidad de Birmingham, en colaboración con colegas de Oxford y del Birmingham and Solihull Mental Health NHS Foundation Trust, revisaron sistemáticamente y sintetizaron cuantitativamente los resultados de siete ensayos clínicos y varios trabajos protocolarios. En la mayoría de los estudios se aplicó N2O médico en una concentración del 50% en mezcla con oxígeno durante una sesión de aproximadamente 60 minutos, con medición de los síntomas depresivos inmediatamente después de la aplicación (dentro de las 2–24 horas), y en los días y semanas siguientes. En un número menor de estudios se examinaron los efectos de sesiones repetidas a lo largo de varias semanas. El enfoque analítico estuvo en la magnitud del cambio en escalas de depresión validadas, la sostenibilidad del efecto y los eventos adversos.
Una sesión: alivio rápido pero transitorio
En estudios en los que se examinó la inhalación de una hora de 50% de N2O, se registró una reducción clínica y estadísticamente significativa de los síntomas ya dentro de unas pocas horas y hasta 24 horas después del tratamiento. Esto es especialmente relevante para pacientes con sufrimiento pronunciado, donde incluso una "liberación del apretón" a corto plazo puede tener sentido terapéutico. Sin embargo, el efecto generalmente se pierde gradualmente durante la semana siguiente, por lo que la aplicación única, aunque útil para el alivio agudo, rara vez representa una solución por sí misma sin una continuación planificada.
Sesiones repetidas: hacia un efecto más sostenible
En protocolos que incluían múltiples sesiones distribuidas a lo largo de varias semanas, el efecto beneficioso duró más y fue más estable. Los estudios utilizaron para ello diferente número e intervalo de sesiones, lo que dificulta la comparación directa y la estandarización. No obstante, el patrón común es claro: la repetición de la aplicación aumenta la probabilidad de una mejora clínica sostenible. Por ello, los autores enfatizaron la necesidad de futuros trabajos que definan con precisión el "régimen" óptimo – con qué frecuencia, por cuánto tiempo y en qué dosis.
Posible mecanismo de acción: sistema de glutamato y receptor NMDA
El óxido nitroso actúa como antagonista del receptor NMDA y con ello modula la neurotransmisión de glutamato, que es un mecanismo que comparte con la ketamina. Se considera que tal modulación "reinicia" temporalmente las redes disfuncionales en el cerebro involucradas en la regulación del estado de ánimo, por lo que el efecto aparece más rápido que con medicamentos que actúan indirectamente a través de sistemas de monoaminas. Aunque el fundamento biológico es razonable y coincide con los hallazgos para la ketamina, las preguntas clínicas permanecen abiertas: qué poblaciones son los mejores candidatos, cuántas sesiones son necesarias, cuánto tiempo dura el beneficio acumulativo y cuál es el límite superior de seguridad en inhalaciones en serie.
Dosificación: 50% frente a 25% – qué muestran las comparaciones directas
Una contribución importante a la comprensión de la dosis la dio un ensayo aleatorizado de fase 2 con diseño cruzado, en el que adultos con DRT grave recibieron tres inhalaciones únicas separadas: 50% de N2O, 25% de N2O y placebo (mezcla de aire y oxígeno). Los resultados mostraron que ambas dosis activas reducen los síntomas en comparación con el placebo, y a su vez el 25% no fue inferior al 50% – con menor frecuencia de efectos secundarios como náuseas y mareos. Estos datos alientan la planificación de protocolos que apunten a concentraciones más bajas y mejor tolerabilidad, especialmente cuando se prevé un ciclo de sesiones repetidas a lo largo de varias semanas.
Perfil de seguridad y efectos secundarios
En el metaanálisis y revisiones sistemáticas anteriores, los efectos secundarios inmediatos reportados con más frecuencia fueron dolor de cabeza, náuseas y mareos, mayoritariamente de intensidad leve a moderada y de corta duración. Una concentración más alta (50%) se asoció con efectos secundarios algo más frecuentes que una más baja (25%). No se registraron problemas de seguridad agudos graves en condiciones médicas controladas. Sin embargo, existen riesgos específicos en exposiciones repetidas o a largo plazo: el N2O puede inactivar la vitamina B12 (cobalamina) mediante la oxidación del cobalto, lo que lleva a una deficiencia funcional y potenciales complicaciones neurológicas y hematológicas. Este riesgo concierne especialmente a personas con estado nutricional límite, vegetarianos y veganos y aquellos con malabsorción. Por ello, en protocolos más largos se recomienda un seguimiento de laboratorio dirigido y observación clínica, con la posibilidad de suplementación oportuna cuando esté indicada.
La aplicación médica no es lo mismo que la recreación
El uso recreativo de N2O ("globos") está cada vez más extendido y a menudo se asocia con daños neurológicos precisamente debido a la inhalación frecuente, incontrolada y la falta de supervisión médica. La aplicación clínica es sustancialmente diferente: se utiliza gas médico de composición exactamente definida, en un entorno supervisado con medición de funciones vitales, bajo protocolos estandarizados y equipos capacitados. Tal contexto reduce significativamente el riesgo y hace que los eventuales efectos secundarios sean más predecibles y fáciles de manejar. La separación de estas dos prácticas es crucial para el perfil de seguridad y la comunicación de salud pública.
Cómo encaja el N2O en las directrices actuales
Según las recientes directrices británicas, el tratamiento de la depresión moderada a grave y la DRT se basa en la optimización de la farmacoterapia (cambio, aumento de dosis, potenciación), enfoques psicoterapéuticos y, si es necesario, técnicas de neuromodulación como la terapia electroconvulsiva (TEC) y la estimulación magnética transcraneal (EMT). Las opciones de acción rápida ya están presentes, por ejemplo, la esketamina intranasal. El óxido nitroso aún no es un estándar de atención, pero los resultados del metaanálisis indican que, con una mayor confirmación en ensayos más grandes y largos, podría posicionarse como una intervención rápida y supervisada en centros terciarios – especialmente como un "puente" hacia estrategias más estables y a largo plazo.
Qué significa el metaanálisis para la práctica: quiénes son los candidatos potenciales
En la práctica, los candidatos para N2O podrían ser adultos con TDM que, a pesar de dos o más intentos de tratamiento adecuados, siguen teniendo una alta carga de síntomas. Los objetivos clínicos pueden incluir la rápida reducción del dolor psíquico, el alivio de la anhedonia y el retraso psicomotor, así como la mejora temporal del funcionamiento, para permitir la intensificación de la psicoterapia o el ajuste de la farmacoterapia. El papel del N2O no es aquí un reemplazo de las estrategias existentes, sino un método potencialmente complementario en pacientes cuidadosamente seleccionados, con criterios claros de inclusión y exclusión y un seguimiento sistemático de beneficios y riesgos.
Limitaciones metodológicas y preguntas abiertas
Los autores del trabajo destacan claramente las limitaciones de la evidencia disponible: muestras pequeñas, diferencias en los protocolos (dosis, número e intervalo de sesiones), medidas de resultados heterogéneas y seguimiento relativamente corto. En el campo de los gases inhalados, un desafío adicional es el diseño de un placebo creíble, porque la experiencia sensorial del tratamiento puede llevar a "romper el ciego". Por ello, son necesarios ensayos más grandes, multicéntricos, de doble ciego con seguimiento más largo, mediciones estandarizadas y algoritmos de seguridad claros. Es igualmente importante determinar cómo evaluar los resultados que los pacientes consideran más importantes – funcionalidad, capacidad laboral y calidad de vida – junto con las escalas de síntomas tradicionales.
Preparativos para el primer ensayo del NHS e infraestructura existente
El equipo de investigación de la Universidad de Birmingham, en el marco del Mental Health Mission Midlands Translational Centre y con el apoyo del NIHR Oxford Biomedical Research Centre, anunció la preparación del primer ensayo dentro del NHS que evaluará si el N2O puede ofrecerse de manera segura y aceptable como opción terapéutica para la depresión mayor. La preparación se apoya en la infraestructura existente, incluyendo la Clínica de Trastornos del Estado de Ánimo Avanzados (CALM), donde ya se han introducido terapias rápidas y avanzadas como la ketamina y diferentes formas de neuromodulación. Se espera que los resultados del próximo ensayo informen sobre la viabilidad, aceptabilidad y el lugar potencial del N2O en las vías de atención del NHS.
Cuestiones operativas para hospitales y centros
- Infraestructura y logística: se necesitan sistemas para gases médicos, ventilación adecuada y monitoreo constante, junto con personal capacitado y protocolos para emergencias.
- Inclusión selectiva: los criterios deberían abarcar el número y la calidad de los intentos terapéuticos previos, el nivel de cumplimiento con el tratamiento y los riesgos individuales, incluyendo hábitos alimenticios y posible falta de vitaminas B.
- Medición del efecto: además de las escalas de depresión, es recomendable monitorear la funcionalidad, la inclusión laboral y social y la calidad de vida, para obtener una imagen completa de los beneficios.
- Combinaciones y secuencia: es razonable considerar el N2O como complemento a la farmacoterapia y psicoterapia y como una intervención puente hacia una remisión más estable o hacia la introducción de soluciones a más largo plazo.
Seguridad a largo plazo: qué sabemos por ahora
La seguridad de ciclos únicos y cortos está cada vez mejor respaldada, pero los efectos a largo plazo de la administración en serie de varios meses o años aún no están claramente definidos. Debido a la posible deficiencia funcional de vitamina B12, es prudente en protocolos más largos considerar el seguimiento de laboratorio y el asesoramiento nutricional, especialmente en grupos de riesgo. Los informes clínicos y revisiones publicados enfatizan que los valores de laboratorio de B12 no siempre tienen que reflejar el estado funcional, por lo que el juicio clínico y el seguimiento de síntomas neurológicos siguen siendo clave. Con una buena selección de candidatos y supervisión, los datos disponibles respaldan una mayor investigación metodológicamente más rigurosa de este enfoque.
El panorama general: acción rápida, expectativas realistas
El N2O encaja en el creciente espectro de enfoques antidepresivos rápidos enfocados en las vías de glutamato. Sus ventajas son la rapidez del efecto, buena tolerabilidad aguda y la existencia de infraestructura técnica en muchas instituciones de salud. Las limitaciones son la necesidad de repetición para mantener el beneficio, la incertidumbre de los efectos a largo plazo y la necesidad de protocolos de seguridad claros. La evidencia proveniente de ensayos más grandes y estandarizados será decisiva para definir el lugar de esta intervención en la atención para TDM y DRT – si el N2O tendrá el papel de un "interruptor" rápido o se perfilará como parte de un plan de tratamiento más amplio y personalizado.