Un equipo de neurocientíficos del Instituto Salk ha demostrado que actuar selectivamente sobre los astrocitos –células cerebrales de soporte que gestionan el entorno químico de las neuronas y secretan sustancias importantes para las sinapsis– puede cambiar el funcionamiento de los circuitos cerebrales incluso en la edad adulta. El foco de atención fue la proteína pleiotrofina, un factor de crecimiento natural que en el desarrollo saludable del sistema nervioso participa en la maduración de axones y dendritas y promueve el establecimiento de conexiones sinápticas. En un modelo del síndrome de Down, los niveles de esta proteína disminuyen, y el equipo investigó si su restauración podría revertir parte de las consecuencias neurológicas.

Por qué los astrocitos han pasado a ser el centro de atención

Durante mucho tiempo, los astrocitos fueron considerados el "personal de apoyo" de las neuronas, pero en los últimos años se ha demostrado que son actores reguladores activos que modulan térmica, metabólica y señalizadoramente el funcionamiento de las redes neuronales e influyen en la plasticidad, es decir, la capacidad del cerebro para cambiar y adaptar las conexiones sinápticas. El laboratorio de la directora de la investigación en el Instituto Salk, la neurocientífica Nicole J. Allen, estudia sistemáticamente cómo las proteínas secretadas por los astrocitos en diferentes etapas de la vida –desde el desarrollo temprano, pasando por la edad adulta, hasta el envejecimiento– modulan la estabilidad y la renovabilidad de las sinapsis. Parte de estas moléculas en el desarrollo temprano promueven la formación de nuevas sinapsis, mientras que otro conjunto en la edad adulta estabiliza las sinapsis y, con ello, limita la plasticidad, lo que puede ser un arma de doble filo en las enfermedades cerebrales.

El objetivo clave: la pleiotrofina y el "reinicio" de la comunicación sináptica

En su último trabajo publicado el mes pasado en la revista Cell Reports, el equipo liderado por Ashley N. Brandebura y Nicole J. Allen identificó que en el cerebro de ratones que modelan el síndrome de Down (línea Ts65Dn) hay un nivel marcadamente reducido de pleiotrofina secretada precisamente por los astrocitos. Cuando los científicos aumentaron específicamente los niveles de esta proteína en los astrocitos, observaron correcciones en la estructura de las dendritas, un aumento en la densidad de las sinapsis y mejoras en la señalización sináptica funcional, especialmente en el hipocampo, el centro del aprendizaje y la memoria. Dicha expresión aumentada y dirigida de pleiotrofina en los astrocitos actuó como una especie de "reinicio" de la comunicación sináptica en la edad adulta.

Cómo se entregó la señal terapéutica a las células

Para llegar a los astrocitos, los investigadores utilizaron vectores derivados de virus, "envolturas" tecnológicas de las que se eliminaron los componentes dañinos y se insertó el código genético para la pleiotrofina. Este enfoque permite que las células cerebrales objetivo produzcan de manera temporal y controlada la proteína deseada, sin la administración sistémica de fármacos que podrían tener efectos más amplios. En este estudio, los vectores se dirigieron a los astrocitos, lo que permitió la entrega precisa de una molécula que indirectamente "recablea" las redes neuronales. Es importante destacar que los cambios se observaron en ratones adultos, es decir, después de que el cerebro ya se había formado, lo que sugiere que las terapias dirigidas a los astrocitos podrían tener una ventana de acción incluso fuera del período prenatal.

Qué significa esto para el síndrome de Down

El síndrome de Down (trisomía 21) es el trastorno cromosómico más común asociado con discapacidades intelectuales. En los Estados Unidos, se estima que cada año nacen aproximadamente 5,700 bebés con esta condición, lo que corresponde a una frecuencia de aproximadamente uno de cada 640 nacidos vivos; la esperanza de vida de las personas con síndrome de Down ha aumentado significativamente en las últimas décadas gracias a los avances en la medicina y el cuidado. Sin embargo, los desafíos en el desarrollo del habla, la memoria, la atención y el comportamiento, así como una mayor incidencia de defectos cardíacos, problemas de tiroides y problemas de audición y visión, siguen siendo pronunciados y requieren enfoques de apoyo integrales y multidisciplinarios.

Comprender las bases biológicas de estas dificultades es clave para el desarrollo de intervenciones específicas. La cepa de ratón Ts65Dn ha sido durante décadas el modelo experimental estándar del síndrome de Down: en ella se han descrito trastornos en la neurogénesis, cambios en el hipocampo y una plasticidad limitada, lo que se asocia con déficits en el aprendizaje y la memoria. En el nuevo trabajo, precisamente la disminución de la pleiotrofina secretada por los astrocitos se ha relacionado con los cambios en las dendritas y sinapsis típicos de este modelo, y la restauración de la pleiotrofina condujo a mejoras estructurales y funcionales.

Del laboratorio Salk a la Universidad de Virginia

Ashley N. Brandebura comenzó la investigación como becaria postdoctoral en el Laboratorio de Nicole J. Allen en el Instituto Salk, uno de los principales centros de neurobiología molecular del mundo. Tras finalizar su postdoctorado en 2025, abrió su propio laboratorio en la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia (UVA), donde continúa estudiando cómo los astrocitos, en interacción con otras células gliales y la barrera hematoencefálica, moldean el equilibrio sináptico en condiciones del neurodesarrollo y neurodegenerativas. Su enfoque de investigación incluye las redes perineuronales y la plasticidad, la señalización de interferón en el síndrome de Down y la ruptura de la comunicación entre astrocitos y microglía.

En el contexto del trabajo más reciente, Brandebura destaca que los resultados sirven como prueba de concepto: dirigirse a los astrocitos, células especializadas en la secreción de moléculas que remodelan las sinapsis, puede permitir el "recableado" de los circuitos cerebrales incluso en la edad adulta. Aunque la aplicación en humanos todavía está lejos, los hallazgos abren la posibilidad de que en el futuro las proteínas terapéuticas, como la pleiotrofina, puedan administrarse mediante terapia génica o incluso infusiones de proteínas, con el objetivo de mejorar la calidad de vida de las personas con síndrome de Down.

Cómo encajan los nuevos descubrimientos en el panorama científico general

El trabajo profundiza el creciente cuerpo de investigación que sitúa a los astrocitos en el centro mismo de la salud y la enfermedad del cerebro. Se ha demostrado, por ejemplo, que los astrocitos durante el envejecimiento adquieren propiedades que afectan negativamente a las neuronas, que en la edad adulta secretan proteínas que estabilizan las sinapsis y reducen la plasticidad, y que la manipulación de estas moléculas diana puede cambiar el resultado de la recuperación después de una lesión. En este panorama, encaja de forma natural la observación de que la restauración de la pleiotrofina en los astrocitos puede potenciar la dinámica sináptica y permitir un mejor aprendizaje, al menos en un modelo animal.

Apoyo e infraestructura de investigación

La investigación fue apoyada por una combinación de fondos filantrópicos y públicos, incluyendo programas que fomentan las carreras tempranas de los investigadores y la creación de redes dedicadas a las enfermedades neurodegenerativas. Tales inversiones permiten proyectos a largo plazo, arriesgados e innovadores, como el mapeo sistemático de las proteínas de los astrocitos y el examen de cómo los cambios en su secreción durante el desarrollo afectan el resultado final "cableado" del cerebro. En el pasado, precisamente tales iniciativas permitieron al laboratorio de Salk identificar cientos de proteínas de astrocitos cuyo nivel está alterado en el modelo de síndrome de Down, entre las cuales la pleiotrofina se destacó como un objetivo particularmente interesante.

Marco metodológico: del proteoma a la función

El punto de partida fue descubrir qué proteínas eran exactamente diferentes en el cerebro del modelo de síndrome de Down. Los autores combinaron análisis cuantitativos de las proteínas secretadas por los astrocitos con la morfometría de las neuronas y mediciones electrofisiológicas de la función sináptica. La comparación de la línea Ts65Dn y los ratones sin pleiotrofina mostró superposiciones, lo que fue una señal fuerte de que precisamente la falta de pleiotrofina es importante en la aparición de anomalías dendríticas y sinápticas. Cuando los investigadores aumentaron selectivamente la producción de pleiotrofina en los astrocitos, se produjo un aumento en el número y la estabilidad de las sinapsis y mejoras funcionales en la transmisión de señales, lo que confirmaron con mediciones en el hipocampo.

Qué significa "dirigirse a los astrocitos" y por qué es importante

Los intentos terapéuticos tradicionales en neurociencia a menudo se han dirigido directamente a las neuronas o a los genes mutados. Pero el cerebro es un ecosistema, y los astrocitos desempeñan en él una serie de tareas: suministran energía a las neuronas, mantienen el equilibrio iónico, reciclan neurotransmisores, moldean los contactos sinápticos y participan en las respuestas inmunitarias. Por lo tanto, las intervenciones que "fortalecen" sus funciones beneficiosas o corrigen los trastornos en la secreción de proteínas pueden tener un efecto sistémico más amplio en las redes. Además, los astrocitos son más numerosos que las neuronas y están distribuidos espacialmente de tal manera que "supervisan" muchas sinapsis, lo que los convierte en distribuidores naturales de moléculas de señalización en el cerebro.

Limitaciones y cautela en la interpretación

Aunque los resultados son sólidos, los autores enfatizan que la pleiotrofina no es el único factor que contribuye a los trastornos de los circuitos cerebrales en el síndrome de Down. Se trata de una condición compleja en la que interactúan numerosos genes, ventanas de tiempo de desarrollo e influencias ambientales, por lo que difícilmente se puede esperar que una sola molécula sea un "interruptor" universal. Sin embargo, el hecho de que actuar selectivamente sobre los astrocitos en la edad adulta haya llevado a mejoras en el modelo de la enfermedad motiva fuertemente la investigación adicional sobre cómo "reprogramar" los astrocitos disfuncionales para que entreguen agentes sinaptogénicos.

Posibilidades de aplicación más allá del síndrome de Down

El concepto de que los astrocitos pueden entregar moléculas que activan la plasticidad abre las puertas también a otras condiciones. Los científicos consideran trastornos del neurodesarrollo como el síndrome del X frágil, pero también enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, donde la disfunción sináptica es uno de los biomarcadores más tempranos y fiables del deterioro cognitivo. Si se demostrara que la dosificación precisa de moléculas como la pleiotrofina en las células correctas y en el momento adecuado puede estimular la renovación de las sinapsis, entonces teóricamente se podría diseñar una clase completamente nueva de terapias que modulen la plasticidad en lugar de dirigirse a neurotransmisores o receptores individuales.

Qué sigue: el camino del ratón al ser humano

La traducción de los hallazgos del ratón al ser humano implica una serie de pasos: la confirmación de que mecanismos similares actúan también en el cerebro humano, el desarrollo de vectores y regímenes de dosificación seguros para los humanos, la determinación precisa de las ventanas de tiempo y la duración de la aplicación, y resultados finales biológicos y clínicos claros. Además, es necesario evaluar cuán duraderos son los efectos de un ciclo de expresión aumentada de pleiotrofina en los astrocitos, así como si existe el riesgo de una estimulación "excesiva" del crecimiento y la remodelación sináptica que podría alterar la estabilidad de las redes o causar resultados no deseados. Tales evaluaciones requieren bases paralelas en la ciencia básica y estudios clínicos tempranos cuidadosamente diseñados.

Infraestructura del conocimiento y preguntas abiertas

A nivel de la biología fundamental, queda por aclarar cómo se regula exactamente la expresión de la pleiotrofina en los astrocitos durante el desarrollo, qué ejes de señalización influyen más en su secreción y por qué vías actúa sobre las neuronas en regiones cerebrales específicas. En el modelo Ts65Dn ya se han documentado múltiples cambios en el hipocampo, incluida una neurogénesis reducida y patrones alterados de plasticidad sináptica; las nuevas observaciones conectan estos fenotipos con un déficit de pleiotrofina, pero se necesitan imágenes a nivel de sinapsis y redes individuales para descomponer todas las contribuciones. En el lado práctico, es de gran importancia estandarizar los métodos para dirigirse a los astrocitos y cuantificar los cambios, y desarrollar biomarcadores que en el futuro podrían servir para monitorear el efecto de las terapias.

Dónde pueden informarse más los lectores

Los detalles sobre el trabajo científico están disponibles en el resumen de acceso abierto de la publicación en la revista Cell Reports, mientras que la información sobre los programas de investigación y los objetivos se puede encontrar en las páginas del Instituto Salk y de la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia. Los interesados también pueden consultar los recursos destinados a familias y profesionales que trabajan con personas con síndrome de Down, donde se resumen las directrices actuales para la atención médica y el apoyo en la educación y la inclusión social.