L'intelligence artificielle et la « reprogrammation » précise des cellules tumorales apportent un nouvel espoir dans le traitement du cancer colorectal : dans une série d'expériences, des chercheurs ont réussi à forcer la partie la plus résistante de la tumeur – les cellules cancéreuses ayant des propriétés de cellules souches (CSC) – à perdre leur identité maligne puis à s'autodétruire. Au cœur de cette approche se trouve l'algorithme CANDiT qui, partant d'un point clé unique du génome de la tumeur, propose des « interrupteurs » pour ramener les cellules à un état plus différencié. Lorsque cela se produit, les cellules qui maintenaient la tumeur et favorisaient sa récidive ne peuvent plus survivre. La recherche est axée sur le cancer colorectal, mais la méthodologie est conçue pour être agnostique de la tumeur et transférable à d'autres localisations.

Pourquoi les CSC sont le noyau dur de la tumeur

Les CSC ne sont pas nombreuses, mais elles sont cruciales pour la nature de la maladie. Elles provoquent des métastases, échappent à la chimiothérapie et à l'immunothérapie, se cachent sous forme de maladie résiduelle minimale et relancent la croissance après une guérison apparente. Dans le cancer colorectal, CDX2, un facteur de transcription qui maintient le programme de différenciation dans l'intestin sain, occupe une place particulière dans cette histoire. Lorsque CDX2 est faible ou absent, la tumeur est plus agressive, les choix thérapeutiques sont plus complexes et le risque de récidive est plus élevé. En introduisant des outils algorithmiques précis, il est possible de cartographier où ce programme a « échoué » et comment le restaurer.

CANDiT : l'algorithme qui trouve l'interrupteur de la différenciation

CANDiT (Cancer-Associated Nodes for Differentiation Targeting) part d'un seul point de référence – un gène essentiel à la croissance saine des tissus, mais qui est réduit au silence dans les tumeurs agressives. Pour le cancer colorectal, les chercheurs ont choisi précisément CDX2. Ensuite, dans de vastes ensembles de données couvrant des milliers de tumeurs humaines, ils ont construit un réseau de gènes et de voies fonctionnellement liés à CDX2. L'idée est simple mais puissante : il ne s'agit pas de rechercher un seul gène muté, mais de trouver un nœud de réseau dont l'activation peut déclencher un retour à la normale, c'est-à-dire la différenciation.

Le modèle a identifié une cible inattendue : PRKAB1, la sous-unité bêta du complexe AMPK, un capteur central de l'énergie cellulaire et du stress. Lorsque les scientifiques ont activé PRKAB1 avec un agoniste disponible, ils ont obtenu une ré-expression de CDX2 et l'activation de signatures accompagnant la différenciation intestinale. Le résultat a été sélectif : l'effet était clairement visible dans les tumeurs à faible CDX2, tandis que les tissus sains restaient largement épargnés. C'est precisely cette sélectivité qui a une valeur thérapeutique – elle cible les cellules dépendantes du programme cancéreux, et non les structures environnantes.

Du silicium aux « mini-tumeurs » : la preuve sur des organoïdes dérivés de patients

Les prédictions de CANDiT ne sont pas restées sur les écrans d'ordinateur. Au HUMANOID™ Center de l'UC San Diego, l'équipe a testé l'hypothèse sur des organoïdes dérivés de tumeurs de patients – de petites répliques tridimensionnelles qui préservent l'architecture, l'hétérogénéité et le comportement de la tumeur réelle. Les organoïdes sont un maillon clé car ils permettent de vérifier en toute sécurité et rapidement si un médicament fonctionne dans le tissu humain : on mesure le transcriptome, le métabolisme, la prolifération, les signes de différenciation et, enfin, la cytotoxicité sélective dans les cellules mêmes qui entretiennent la maladie.

Ce sont précisément ces expériences qui ont montré le phénomène le plus intéressant : lorsque l'on restaure CDX2 par reprogrammation et que l'on « resserre » le programme de différenciation, non seulement les CSC perdent leur caractère souche, mais elles déclenchent la mort cellulaire programmée. Comme si, privées de leur identité cancéreuse et de l'« interrupteur » énergétique qui leur permettait de survivre, elles ne pouvaient plus subsister. Cela ouvre un nouvel horizon thérapeutique : au lieu de simplement bloquer les CSC, nous pouvons les induire à s'éteindre.

Quel est le bénéfice potentiel et pour qui

Pour évaluer le bénéfice potentiel dans le monde réel, les auteurs ont construit une signature génique de réponse – un schéma reconnaissable d'activation et de silençage de plusieurs gènes – qui prédit qui répondra le mieux à une thérapie visant à restaurer CDX2. Ensuite, dans des simulations informatiques reflétant la diversité des grands essais cliniques, ils ont testé la signature dans une douzaine de cohortes indépendantes comptant plus de 2 000 patients. Les analyses suggèrent que dans des cancers colorectaux sélectionnés, avec l'activation de PRKAB1 et le retour de CDX2, le risque de récidive et de décès pourrait être réduit jusqu'à 50 %. Il est important de souligner : il s'agit d'une thérapie guidée par biomarqueurs qui cible une vulnérabilité biologique spécifique, et non tous les patients de la même manière.

L'avantage du repositionnement : un médicament candidat que nous connaissons déjà

Un avantage pratique majeur de l'approche est qu'il n'est pas nécessaire d'inventer un médicament entièrement nouveau. Les activateurs de l'AMPK, y compris les composés ciblant PRKAB1, disposent déjà de certaines données de sécurité et de pharmacodynamique issues des phases de développement antérieures. Cela raccourcit le chemin vers la clinique et augmente la probabilité que les premiers essais sur l'homme puissent commencer avec des critères d'évaluation biomarqueurs clairs : restauration de CDX2, modification du transcriptome et diminution de la charge tumorale. En même temps, ces médicaments offrent un potentiel combinatoire avec les thérapies existantes – cytostatiques, anticorps anti-EGFR et immunothérapies – en particulier dans les scénarios de résistance.

Le contexte plus large de 2025 : où s'intègre la nouvelle stratégie

L'année 2025 apporte plusieurs leçons importantes dans le cancer colorectal : des progrès dans les sous-groupes porteurs de la mutation BRAF V600E, des combinaisons plus précises de médicaments ciblés et le rôle croissant des organoïdes et des « omiques » multidimensionnelles dans la prédiction de la réponse. La thérapie de différenciation guidée par algorithme introduit un troisième axe thérapeutique – le ciblage de l'état cellulaire – qui complète les cibles mutationnelles et les niches immunitaires. En pratique, cela pourrait signifier qu'après une chirurgie standard et une thérapie systémique, les patients positifs aux biomarqueurs sont inscrits dans des protocoles adjuvants ou de conversion qui désarment la population de CSC.

À quoi ressemble le chemin vers la clinique : étapes et critères

Avant que le concept ne devienne une routine, une série d'étapes nécessaires doit être franchie. Premièrement, la toxicologie BPL et la pharmacocinétique des variantes optimisées de l'agoniste de PRKAB1 pour obtenir une exposition stable et prévisible. Deuxièmement, les premiers essais sur l'homme dans une population soigneusement sélectionnée (tumeurs à faible CDX2 avec une signature de réponse positive), avec des cibles biomarqueurs intégrées et une lecture précoce de l'effet (par ex. changement de l'ADN tumoral circulant, restauration de CDX2 dans la biopsie, dynamique des organoïdes du patient). Troisièmement, des essais randomisés pour montrer si le bénéfice modélisé (réduction du risque de récidive et de décès jusqu'à 50 %) peut être reproduit dans une population clinique réelle.

HUMANOID™ : la « phase zéro » – un essai clinique en laboratoire

Le fondement d'un progrès plus rapide est une infrastructure qui permet la simulation d'un essai clinique en conditions de laboratoire. Au HUMANOID™ Center, les organoïdes dérivés de patients servent de phase zéro : on y mesure non seulement « si le médicament fonctionne », mais aussi avec quelle précision il fonctionne, avec des cadres de sécurité avant qu'il n'atteigne le patient. Un tel cycle – de l'algorithme à l'organoïde, jusqu'à la validation dans des ensembles de données plus vastes – réduit le temps de développement de plusieurs années à quelques mois et diminue le risque d'échecs coûteux dans les phases tardives.

À qui et quand : sélection des patients et mise en œuvre opérationnelle

L'introduction de cette stratégie dans la pratique nécessitera des critères d'inclusion clairs. En clinique, cela ressemblerait à ceci : après l'analyse histopathologique standard, on effectue le test CDX2 et l'évaluation de la signature génique de réponse. Les patients dont les tumeurs présentent un statut faible en CDX2 et une signature positive de réponse probable seraient candidats à l'inclusion dans un essai d'un activateur de PRKAB1. Pendant le traitement, des biomarqueurs précoces seraient surveillés (changements du transcriptome, chute de l'ADNtc, marqueurs de différenciation dans les biopsies de contrôle), et l'algorithme guiderait itérativement le dosage et les combinaisons.

Sécurité et sélectivité : ce qui distingue cette approche de la chimiothérapie cytotoxique

Contrairement aux cytostatiques standards, qui agissent sur tout ce qui se divise rapidement, la thérapie de différenciation guidée par CANDiT cible la dépendance fonctionnelle de la tumeur à des nœuds de réseau spécifiques. Dans les expériences, l'effet était spécifique à la cible : lorsque PRKAB1 est génétiquement réduit au silence, l'agoniste pharmacologique perd son effet, confirmant que la thérapie atteint bien la cible prédite. Cela explique également le profil de sécurité relativement favorable par rapport aux approches cytotoxiques non spécifiques, et ouvre la voie à des combinaisons intelligentes qui renforcent la différenciation sans endommager davantage les tissus sains.

Questions ouvertes et fronts de recherche

• Mécanisme d'autodestruction : il faut décortiquer la séquence exacte des événements menant à la mort des cellules CSC reprogrammées – le rôle du stress énergétique, du « verrouillage » épigénétique de la différenciation et des axes de signalisation qui activent l'apoptose.


• Stabilité de l'effet : combien de temps dure le nouvel état différencié et comment empêcher un retour aux programmes « fœtaux » et de cellules souches sous la pression thérapeutique.


• Microenvironnement et immunologie : les organoïdes ne contiennent pas tous les éléments de l'écosystème tumoral ; c'est pourquoi les cocultures avec des cellules immunitaires, le stroma et les composants vasculaires, ainsi que les confirmations in vivo, seront cruciales.


• Hétérogénéité tumorale : les signatures de réseau peuvent varier au sein d'une même tumeur ; une combinaison de biopsies multiples et de transcriptomique spatiale réduira le risque de classification erronée.


• Combinaisons de thérapies : il convient d'examiner les synergies avec les anticorps anti-EGFR, les immunothérapies et les médicaments ciblant la fonction mitochondriale, en particulier dans les sous-groupes définis par des profils protéomiques et spatiaux.

Ce que les patients peuvent faire aujourd'hui, 22 octobre 2025

Pour les personnes atteintes d'un cancer colorectal, le plus important est de parler à leur oncologue du test CDX2 et d'autres biomarqueurs, de surveiller les opportunités de s'inscrire à des études ciblant la plasticité tumorale et, là où c'est disponible, de surveiller régulièrement l'ADN tumoral circulant comme indicateur précoce de la réponse. Les soins modernes incluent également une approche organisée de la nutrition, de l'exercice physique et de la réadaptation post-thérapeutique, qui a montré des bénéfices pour les résultats et la qualité de vie. Entre-temps, le développement de stratégies de différenciation se poursuit dans le cadre de protocoles strictement contrôlés qui combinent les perspectives algorithmiques, les tests sur organoïdes et la vérification clinique.

Documents et matériaux supplémentaires

Plus d'informations sur l'approche « Phase 0 » et l'infrastructure de validation rapide des thérapies sont disponibles sur ce lien. Vous pouvez ouvrir la version pré-imprimée et publiquement disponible de l'article scientifique avec les méthodes et les résultats ici. Pour un contexte plus large sur le rôle de CDX2 et les signatures de réponse modernes dans le cancer colorectal, nous recommandons de consulter les publications spécialisées et les rapports récents des congrès professionnels.