La inteligencia artificial y la «reprogramación» precisa de las células tumorales traen nueva esperanza al tratamiento del cáncer colorrectal: en una serie de experimentos, los investigadores lograron forzar a la parte más resistente del tumor –las células cancerosas con propiedades de células madre (CSC)– a perder su identidad maligna y luego autodestruirse. En el centro de este enfoque se encuentra el algoritmo CANDiT que, partiendo de un punto clave en el genoma del tumor, propone «interruptores» para devolver las células a un estado más diferenciado. Cuando esto sucede, las células que mantenían el tumor y fomentaban su recurrencia ya no pueden sobrevivir. La investigación se centra en el cáncer colorrectal, pero la metodología está diseñada para ser agnóstica al tumor y transferible a otras localizaciones.

Por qué las CSC son el núcleo duro del tumor

Las CSC no son numerosas, pero son cruciales para la naturaleza de la enfermedad. Impulsan las metástasis, evaden la quimioterapia y la inmunoterapia, se ocultan a través de la enfermedad mínima residual y reinician el crecimiento después de una cura aparente. En el cáncer colorrectal, CDX2, un factor de transcripción que mantiene el programa de diferenciación en el intestino sano, ocupa un lugar especial en esta historia. Cuando CDX2 es bajo o está ausente, el tumor es más agresivo, las opciones terapéuticas son más complejas y el riesgo de recurrencia es mayor. Mediante la introducción de herramientas algorítmicas precisas, es posible mapear dónde se «rompió» este programa y cómo restaurarlo.

CANDiT: el algoritmo que encuentra el interruptor para la diferenciación

CANDiT (Cancer-Associated Nodes for Differentiation Targeting) parte de un único punto de referencia: un gen que es esencial para el crecimiento saludable del tejido, pero que está silenciado en tumores agresivos. Para el cáncer colorrectal, los investigadores eligieron precisamente CDX2. Luego, en vastos conjuntos de datos que abarcan miles de tumores humanos, construyeron una red de genes y vías que están funcionalmente vinculados a CDX2. La idea es simple pero poderosa: no se busca un solo gen mutado, sino un nodo de red cuya activación pueda desencadenar un retorno a la normalidad, es decir, la diferenciación.

El modelo destacó un objetivo inesperado: PRKAB1, la subunidad beta del complejo AMPK, un sensor central de la energía celular y el estrés. Cuando los científicos activaron PRKAB1 con un agonista disponible, lograron la reexpresión de CDX2 y la activación de firmas que acompañan a la diferenciación intestinal. El resultado fue selectivo: el efecto se vio claramente en tumores con bajo nivel de CDX2, mientras que el tejido sano permaneció en gran parte intacto. Es precisamente esta selectividad la que tiene valor terapéutico: se dirige a las células dependientes del programa canceroso, no a las estructuras circundantes.

Del silicio a los «minitumores»: prueba en organoides derivados de pacientes

Las predicciones de CANDiT no se quedaron en las pantallas de los ordenadores. En el HUMANOID™ Center de UC San Diego, el equipo probó la hipótesis en organoides derivados de tumores de pacientes, pequeñas réplicas tridimensionales que conservan la arquitectura, heterogeneidad y comportamiento del tumor real. Los organoides son un eslabón clave porque permiten verificar de forma segura y rápida si un fármaco funciona en tejido humano: se mide el transcriptoma, el metabolismo, la proliferación, los signos de diferenciación y, finalmente, la citotoxicidad selectiva precisamente en aquellas células que mantienen la enfermedad.

Fueron precisamente estos experimentos los que mostraron el fenómeno más interesante: cuando se restaura CDX2 mediante reprogramación y se «ajusta» el programa de diferenciación, las CSC no solo pierden su capacidad de célula madre, sino que inician la muerte celular programada. Como si, privadas de su identidad cancerosa y del «interruptor» energético con el que sobrevivían, ya no pudieran persistir. Esto abre un nuevo horizonte terapéutico: en lugar de solo bloquear las CSC, podemos inducirlas a que se apaguen.

Cuál es el beneficio potencial y para quién

Para evaluar el beneficio potencial en el mundo real, los autores construyeron una firma genética de respuesta –un patrón reconocible de activación y silenciamiento de múltiples genes– que predice quién responderá mejor a la terapia dirigida a restaurar CDX2. Luego, en simulaciones computacionales que reflejan la diversidad de grandes ensayos clínicos, probaron la firma en una docena de cohortes independientes con más de 2.000 pacientes. Los análisis sugieren que en cánceres colorrectales seleccionados, con la activación de PRKAB1 y la restauración de CDX2, el riesgo de recurrencia y muerte podría reducirse hasta en un 50%. Es importante destacar: se trata de una terapia guiada por biomarcadores que se dirige a una vulnerabilidad biológica específica, no a todos los pacientes por igual.

La ventaja de la reutilización: un fármaco candidato que ya conocemos

Una gran ventaja práctica del enfoque es que no es necesario inventar un fármaco completamente nuevo. Los activadores de AMPK, incluidos los compuestos que se dirigen a PRKAB1, ya tienen ciertos datos de seguridad y farmacodinamia de fases de desarrollo anteriores. Esto acorta el camino a la clínica y aumenta la probabilidad de que los ensayos iniciales en humanos puedan comenzar con criterios de valoración de biomarcadores claros: restauración de CDX2, cambio en el transcriptoma y disminución de la carga tumoral. Al mismo tiempo, dichos fármacos ofrecen un potencial combinatorio con las terapias existentes (citostáticos, anticuerpos anti-EGFR e inmunoterapias), especialmente en escenarios de resistencia.

El contexto más amplio de 2025: dónde encaja la nueva estrategia

El año 2025 trae varias lecciones importantes en el cáncer colorrectal: avances en subgrupos con la mutación BRAF V600E, combinaciones más precisas de fármacos dirigidos y el creciente papel de los organoides y las «ómicas» multidimensionales en la predicción de la respuesta. La terapia de diferenciación guiada por algoritmos introduce un tercer eje terapéutico –el ataque al estado celular– que complementa los objetivos mutacionales y los nichos inmunológicos. En la práctica, esto podría significar que, después de la cirugía estándar y la terapia sistémica, los pacientes con biomarcadores positivos se incluyan en protocolos adyuvantes o de conversión que desarmen a la población de CSC.

Cómo es el camino a la clínica: pasos y puntos de referencia

Antes de que el concepto se convierta en rutina, sigue una serie de pasos necesarios. Primero, toxicología GLP y farmacocinética de variantes optimizadas del agonista de PRKAB1 para lograr una exposición estable y predecible. Segundo, primeros ensayos en humanos en una población cuidadosamente seleccionada (tumores con bajo CDX2 y firma de respuesta positiva), con objetivos de biomarcadores integrados y lecturas tempranas de efecto (p. ej., cambio en el ADN tumoral circulante, restauración de CDX2 en biopsia, dinámica de organoides del paciente). Tercero, ensayos aleatorizados que demuestren si el beneficio modelado (reducción del riesgo de recurrencia y muerte hasta en un 50 %) puede reproducirse en una población clínica real.

HUMANOID™: «fase cero» – ensayo clínico en el laboratorio

La base para un progreso más rápido es una infraestructura que permite la simulación de un ensayo clínico en condiciones de laboratorio. En el HUMANOID™ Center, los organoides derivados de pacientes sirven como fase cero: en ellos se mide no solo «si el fármaco funciona», sino también con qué precisión funciona, con marcos de seguridad antes de que llegue al paciente. Dicho ciclo –del algoritmo al organoide, hasta la validación en conjuntos de datos más grandes– acorta el tiempo de desarrollo de años a meses y reduce el riesgo de costosos fracasos en fases tardías.

A quién y cuándo: selección de pacientes e implementación operativa

La introducción de esta estrategia en la práctica requerirá criterios de inclusión claros. En la clínica, se vería así: después del procesamiento histopatológico estándar, se realiza la prueba de CDX2 y la evaluación de la firma genética de respuesta. Los pacientes cuyos tumores muestren un estado bajo en CDX2 y una firma positiva de respuesta probable serían candidatos para su inclusión en un ensayo de un activador de PRKAB1. Durante el tratamiento, se monitorizarían biomarcadores tempranos (cambios en el transcriptoma, caída del ctDNA, marcadores de diferenciación en biopsias de control), y el algoritmo guiaría iterativamente la dosificación y las combinaciones.

Seguridad y selectividad: qué distingue este enfoque de la quimioterapia citotóxica

A diferencia de los citostáticos estándar, que actúan sobre todo lo que se divide rápidamente, la terapia de diferenciación guiada por CANDiT se dirige a la dependencia funcional del tumor de nodos de red específicos. En los experimentos, el efecto fue específico del objetivo: cuando se silencia genéticamente PRKAB1, el agonista farmacológico pierde su efecto, lo que confirma que la terapia realmente ataca el objetivo previsto. Esto también explica el perfil de seguridad relativamente favorable en comparación con los enfoques citotóxicos no específicos, y abre espacio para combinaciones inteligentes que potencian la diferenciación sin dañar adicionalmente el tejido sano.

Preguntas abiertas y frentes de investigación

• Mecanismo de autodestrucción: es necesario desentrañar la secuencia exacta de eventos que conducen a la muerte de las células CSC reprogramadas: el papel del estrés energético, el «bloqueo» epigenético de la diferenciación y los ejes de señalización que activan la apoptosis.


• Estabilidad del efecto: cuánto dura el nuevo estado diferenciado y cómo prevenir el retorno a programas «fetales» y de células madre bajo presión terapéutica.


• Microambiente e inmunología: los organoides no contienen todos los elementos del ecosistema tumoral; por lo tanto, serán cruciales los cocultivos con células inmunitarias, estroma y componentes vasculares, así como las confirmaciones in vivo.


• Heterogeneidad tumoral: las firmas de red pueden variar dentro de un mismo tumor; una combinación de múltiples biopsias y transcriptómica espacial reducirá el riesgo de clasificación errónea.


• Terapias combinadas: se deben examinar las sinergias con anticuerpos anti-EGFR, inmunoterapias y fármacos dirigidos a la función mitocondrial, especialmente en subgrupos definidos por perfiles proteómicos y espaciales.

Qué pueden hacer los pacientes hoy, 22 de octubre de 2025

Para los afectados por cáncer colorrectal, lo más importante es hablar con su oncólogo sobre las pruebas de CDX2 y otros biomarcadores, monitorear las oportunidades de inscribirse en estudios dirigidos a la plasticidad tumoral y, donde esté disponible, monitorear regularmente el ADN tumoral circulante como indicador temprano de respuesta. La atención moderna también incluye un enfoque organizado de la nutrición, el ejercicio y la rehabilitación después de la terapia, lo que ha demostrado beneficios para los resultados y la calidad de vida. Mientras tanto, el desarrollo de estrategias de diferenciación continúa en el marco de protocolos estrictamente controlados que combinan conocimientos algorítmicos, pruebas con organoides y verificación clínica.

Documentos y materiales adicionales

Más información sobre el enfoque de «Fase 0» y la infraestructura para la validación rápida de terapias está disponible en este enlace. Puede abrir la versión preimpresa y de acceso público del artículo científico con métodos y resultados aquí. Para un contexto más amplio sobre el papel de CDX2 y las firmas de respuesta modernas en el cáncer colorrectal, recomendamos revisar publicaciones especializadas e informes recientes de congresos profesionales.