Umjetna inteligencija i precizno “preprogramiranje” tumorskih stanica donose novu nadu u liječenju raka debelog crijeva: u nizu eksperimenata istraživači su uspjeli natjerati najotporniji dio tumora – stanice raka sa svojstvima matičnih stanica (CSC) – da izgube zloćudni identitet i potom se samounište. U središtu pristupa nalazi se algoritam CANDiT koji, polazeći od jedne ključne točke u genomu tumora, predlaže “prekidače” za vraćanje stanica u diferenciranije stanje. Kada se to dogodi, stanice koje su održavale tumor i poticale njegov povrat više ne mogu opstati. Istraživanje je usmjereno na kolorektalni karcinom, ali je metodologija dizajnirana tako da bude tumor-agnostička i prenosiva na druge lokalizacije.

Zašto su CSC stanice tvrda jezgra tumora

CSC stanice nisu brojne, ali su presudne za prirodu bolesti. One pokreću metastaze, izbjegavaju kemoterapiju i imunoterapiju, skrivaju se kroz minimalnu rezidualnu bolest i nakon prividnog izlječenja ponovno pokreću rast. U raku debelog crijeva posebno mjesto u toj priči zauzima CDX2, transkripcijski faktor koji u zdravom crijevu održava program diferencijacije. Kada je CDX2 nizak ili odsutan, tumor je agresivniji, terapijski izbori su složeniji, a rizik od povrata veći. Uvođenjem preciznih algoritamskih alata moguće je mapirati gdje je taj program “puknuo” i kako ga vratiti.

CANDiT: algoritam koji pronalazi prekidač za diferencijaciju

CANDiT (Cancer-Associated Nodes for Differentiation Targeting) polazi od jedne referentne točke – gena koji je neophodan za zdravi rast tkiva, ali je u agresivnim tumorima utišan. Za kolorektalni karcinom istraživači su odabrali upravo CDX2. Zatim su, u ogromnim skupovima podataka koji obuhvaćaju tisuće ljudskih tumora, izgradili mrežu gena i puteva koji su s CDX2-om funkcionalno povezani. Ideja je jednostavna, ali moćna: ne traži se samo jedan mutirani gen, nego se traži mrežni čvor čijom se aktivacijom može pokrenuti povratak prema normalnom, tj. diferencijaciji.

Model je izdvojio neočekivan cilj: PRKAB1, beta-podjedinicu AMPK kompleksa, centralnog senzora stanične energije i stresa. Kada su znanstvenici aktivirali PRKAB1 dostupnim agonistom, postigli su ponovnu ekspresiju CDX2 i aktivaciju potpisa koji prate crijevnu diferencijaciju. Rezultat je bio selektivan: učinak se jasno vidio u CDX2-niskim tumorima, dok je zdravo tkivo ostajalo pretežno pošteđeno. Upravo ta selektivnost nosi terapijsku vrijednost – gađaju se stanice ovisne o rakastom programu, a ne okolne strukture.

Od silicija do “minitumora”: dokaz na organoidima iz pacijenata

Predviđanja CANDiT-a nisu ostala na računalnim ekranima. U HUMANOID™ Centru na UC San Diegu, tim je testirao hipotezu na organoidima izvedenima iz tumora pacijenata – malim, trodimenzionalnim replikama koje čuvaju arhitekturu, heterogenost i ponašanje pravog tumora. Organoidi su ključna karika jer se u njima sigurno i brzo provjerava djeluje li lijek u ljudskom tkivu: mjeri se transkriptom, metabolizam, proliferacija, znakovi diferencijacije i, na kraju, selektivna citotoksičnost upravo u onim stanicama koje održavaju bolest.

Upravo su ti pokusi pokazali najzanimljiviji fenomen: kada se reprogramiranjem vrati CDX2 i “zategne” diferencijacijski program, CSC stanice ne samo da gube stemness, nego pokreću programiranu staničnu smrt. Kao da, lišene rakastog identiteta i energetskog “prebacivača” kojim su preživljavale, više ne mogu opstati. To otvara novi terapijski horizont: umjesto da CSC stanice samo blokiramo, možemo ih navesti da se isključe.

Kolika je potencijalna dobit i za koga

Da bi procijenili potencijalnu korist u stvarnom svijetu, autori su izgradili gensku signaturu odgovora – prepoznatljiv uzorak aktivacije i utišavanja više gena – kojom se predviđa tko će najbolje reagirati na terapiju usmjerenu na obnovu CDX2. Zatim su, u računalnim simulacijama koje zrcale raznolikost velikih kliničkih ispitivanja, testirali signaturu u desetak neovisnih skupina s više od 2.000 bolesnika. Analize sugeriraju da bi u odabranim kolorektalnim karcinomima, uz aktivaciju PRKAB1 i vraćanje CDX2, rizik od povrata i smrti mogao biti smanjen i do 50%. Važno je naglasiti: riječ je o biomarker-vođenoj terapiji koja cilja specifičnu biološku ranjivost, a ne sve pacijente jednako.

Prednost repurposinga: kandidat-lijek koji već poznajemo

Velika praktična prednost pristupa je u tome da nije nužno izmišljati potpuno novi lijek. Aktivatori AMPK-a, uključujući spojeve koji ciljaju PRKAB1, već imaju određene sigurnosne i farmakodinamske podatke iz ranijih faza razvoja. Time se skraćuje put do klinike i povećava vjerojatnost da inicijalna ispitivanja na ljudima mogu započeti s jasnim biomarker-endpointima: obnova CDX2, promjena transkriptoma i pad opterećenja tumora. Ujedno, takvi lijekovi nude kombinatorni potencijal s postojećim terapijama – citostaticima, anti-EGFR protutijelima i imunoterapijama – osobito u scenarijima otpornosti.

Širi kontekst 2025.: gdje se nova strategija uklapa

Godina 2025. donosi nekoliko važnih lekcija u kolorektalnom karcinomu: napredak u podskupinama s BRAF V600E mutacijom, preciznije kombinacije ciljnih lijekova i sve veću ulogu organoida i višedimenzionalnih “omika” u predviđanju odgovora. Diferencijacijska terapija vođena algoritmom uvodi treću terapijsku os – ciljanje staničnog stanja – koja se nadovezuje na mutacijske mete i imunološke niše. U praksi bi to moglo značiti da se, nakon standardne kirurgije i sistemske terapije, biomarker-pozitivni bolesnici uključuju u adjuvantne ili konverzijske protokole koji razoružavaju CSC populaciju.

Kako izgleda put u kliniku: koraci i mjerila

Prije nego što koncept postane rutina, slijedi niz nužnih koraka. Prvo, GLP toksikologija i farmakokinetika optimiziranih varijanti agonista PRKAB1 kako bi se postigla stabilna i predvidiva ekspozicija. Drugo, prva ispitivanja na ljudima u pažljivo odabranoj populaciji (CDX2-niski tumori s pozitivnom signaturom odgovora), s ugrađenim biomarker-ciljevima i ranim čitanjem učinka (npr. promjena cirkulirajuće tumorske DNA, obnova CDX2 u bioptatu, dinamika organoida pacijenta). Treće, randomizirana ispitivanja koja će pokazati može li se modelirana korist (smanjenje rizika povrata i smrti do 50%) reproducirati u realnoj kliničkoj populaciji.

HUMANOID™: “fazna nula” – kliničko ispitivanje u laboratoriju

Temelj bržeg napretka je infrastruktura koja omogućuje simulaciju kliničkog ispitivanja u laboratorijskim uvjetima. U HUMANOID™ Centru organoidi iz pacijenata služe kao faza nula: na njima se mjeri ne samo “radi li lijek”, nego i kako precizno djeluje, uz okvire sigurnosti prije nego što dođe do bolesnika. Takav ciklus – od algoritma, preko organoida, do validacije u većim skupinama podataka – skraćuje vrijeme razvoja s godina na mjesece i smanjuje rizik od skupih neuspjeha u kasnim fazama.

Kome i kada: odabir pacijenata i operativna implementacija

Uvođenje ove strategije u praksu zahtijevat će jasne kriterije uključivanja. U klinici bi to izgledalo ovako: nakon standardne patohistološke obrade provodi se testiranje CDX2 i procjena genske signature odgovora. Pacijenti čiji tumori pokazuju CDX2-nizak status i pozitivan potpis vjerojatnog odgovora bili bi kandidati za uključivanje u ispitivanje aktivatora PRKAB1. Tijekom liječenja pratili bi se rani biomarkeri (promjene transkriptoma, pad ctDNA, diferencijacijski markeri u kontrolnim biopsijama), a algoritam bi iterativno usmjeravao doziranje i kombinacije.

Sigurnost i selektivnost: što razlikuje ovaj pristup od citotoksične kemoterapije

Za razliku od standardnih citostatika koji djeluju na sve što se brzo dijeli, diferencijacijska terapija vođena CANDiT-om cilja funkcionalnu ovisnost tumora o specifičnim mrežnim čvorovima. U pokusima je učinak bio ciljno-specifičan: kada se PRKAB1 genetički utiša, farmakološki agonist gubi učinak, što potvrđuje da terapija doista pogađa predviđeni cilj. Time se objašnjava i relativno povoljan sigurnosni profil u usporedbi s nespecifičnim citotoksičnim pristupima, a otvara se i prostor za pametne kombinacije koje pojačavaju diferencijaciju bez dodatnog oštećenja zdravog tkiva.

Otvorena pitanja i istraživačke fronte

• Mehanizam samouništenja: treba raščlaniti točan slijed događaja koji dovodi do smrti reprogramiranih CSC stanica – uloga energetskog stresa, epigenetskog “zaključavanja” diferencijacije i signalnih osi koje aktiviraju apoptozu.


• Stabilnost učinka: koliko dugo traje novo, diferencirano stanje i kako spriječiti povrat u “fetalne” i stemness programe pod terapijskim pritiskom.


• Mikrookoliš i imunologija: organoidi ne sadrže sve elemente tumorskog ekosustava; zato će kokulture s imunim stanicama, stromom i vaskularnim komponentama te in vivo potvrde biti ključne.


• Heterogenost tumora: mrežni potpisi mogu varirati unutar jednog tumora; kombinacija višestrukih biopsija i prostorne transkriptomike smanjit će rizik pogrešne klasifikacije.


• Kombinacije terapija: valja ispitati sinergije s anti-EGFR protutijelima, imunoterapijama i lijekovima koji ciljaju mitohondrijsku funkciju, osobito u podskupinama definiranima proteomskim i prostornim profilima.

Što pacijenti mogu poduzeti danas, 22. listopada 2025.

Za oboljele od raka debelog crijeva najvažnije je razgovarati s onkologom o testiranju CDX2 i drugim biomarkerima, pratiti mogućnosti uključivanja u studije koje ciljaju plastičnost tumora te, gdje je dostupno, redovito pratiti cirkulirajuću tumorsku DNA kao rani pokazatelj odgovora. Suvremena skrb uključuje i organizirani pristup prehrani, tjelovježbi i rehabilitaciji nakon terapije, što je pokazalo korist za ishode i kvalitetu života. U međuvremenu, razvoj diferencijacijskih strategija nastavlja se u okvirima strogo kontroliranih protokola koji spajaju algoritamske uvide, orgoanoidne testove i kliničku provjeru.

Dokumenti i dodatni materijali

Više o pristupu “Phase 0” i infrastrukturi za brzu validaciju terapija dostupno je na ovoj poveznici. Pretiskanu, javno dostupnu verziju znanstvenog rada s metodama i rezultatima možete otvoriti ovdje. Za širi kontekst o ulozi CDX2 i suvremenim potpisima odgovora u raku debelog crijeva preporučujemo pregled specijalističkih publikacija i recentne izvještaje sa stručnih kongresa.