Na prestiżowym kalifornijskim uniwersytecie, w sercu innowacji i odkryć naukowych, niedawno zaprezentowano badania przesuwające granice medycyny. Młodzi naukowcy, doktoranci z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF), otrzymali możliwość podsumowania lat złożonej pracy w zaledwie kilka minut przed publicznością i sędziami podczas corocznego konkursu Grad Slam. Wydarzenie to nie tylko celebruje doskonałość akademicką, ale także podkreśla znaczenie przekazywania złożonych odkryć naukowych szerokiej publiczności w zrozumiały i angażujący sposób. W środowisku, w którym rodzą się idee zmieniające świat, takim jak UCSF położone w dynamicznym San Francisco, takie wydarzenia przyciągają uwagę społeczności naukowej, a także gości z całego świata. Miasto, znane jako globalne centrum biotechnologii, oferuje również szeroką gamę opcji zakwaterowania dla osób przyjeżdżających na studia, badania naukowe lub tego typu wydarzenia; od hoteli w pobliżu kampusów, takich jak Parnassus Heights i Mission Bay, po apartamenty i alternatywne formy zakwaterowania rozmieszczone w tętniących życiem dzielnicach, dostosowane do różnych potrzeb i budżetów.

Dekodowanie Odpowiedzi Immunologicznej na HIV

Jednym z badań, które przyciągnęło szczególną uwagę, było badanie Sophii Miliotis, doktorantki w programie Nauk Farmaceutycznych i Farmakogenomiki. Jej praca rzuca nowe światło na walkę układu odpornościowego z HIV, wirusem wywołującym AIDS. Miliotis używa intrygującej analogii z aplikacjami randkowymi, aby wyjaśnić złożony proces „dopasowywania” w naszym ciele. Mianowicie, cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej (MHC), kluczowi gracze naszego układu odpornościowego, nieustannie „przeglądają” fragmenty białek, znane jako peptydy, w naszych komórkach. Kiedy cząsteczka MHC napotyka peptyd pochodzący od wirusa, takiego jak HIV, wiąże się z nim i transportuje go na powierzchnię komórki.

Ten kompleks MHC-peptyd działa jak flaga sygnałowa, alarmując wyspecjalizowane komórki odpornościowe, limfocyty T zabójcze, że komórka jest zainfekowana i należy ją zniszczyć. Jednak HIV jest niezwykle biegły w unikaniu tego nadzoru. Wirus mutuje z niewiarygodną prędkością, tworząc miliony różnych wariantów peptydów. Ta ogromna różnorodność dezorientuje układ odpornościowy; cząsteczki MHC mają trudności ze znalezieniem odpowiednich peptydów, które mogłyby skutecznie prezentować limfocytom T. W rezultacie niektóre zainfekowane komórki pozostają niewykryte, przechodząc w stan utajony, „uśpiony”. Te ukryte komórki tworzą tak zwane rezerwuary wirusowe, które mogą przetrwać dziesięciolecia, nawet przy terapii antyretrowirusowej, i mogą się ponownie aktywować, jeśli leczenie zostanie przerwane, co stanowi główną przeszkodę w całkowitym wyleczeniu zakażenia HIV.

Dotychczasowe podejścia do identyfikacji kluczowych peptydów HIV, które układ odpornościowy może rozpoznać, często sprowadzały się do metody prób i błędów, testując pojedynczych kandydatów z morza możliwości. Jak barwnie opisuje Miliotis, jest to jak „nieskończone przewijanie” w poszukiwaniu idealnego partnera. Jej celem jest opracowanie bardziej systematycznego podejścia. Wykorzystując zaawansowaną technologię wysokoprzepustowego przeszukiwania w swoim laboratorium, wprowadza tysiące różnych peptydów HIV do genetycznie zmodyfikowanych komórek, tak aby każda komórka nosiła tylko jeden specyficzny peptyd. Następnie obserwuje, które peptydy cząsteczki MHC najskuteczniej wiążą i prezentują na powierzchni komórki. Idea polega na tym, że silniejsze wiązanie i prezentacja wskazują na peptydy, które mogą być najbardziej widoczne dla układu odpornościowego in vivo. Izolując komórki z największą liczbą kompleksów MHC-peptyd na ich powierzchni i identyfikując te specyficzne peptydy, Miliotis ma nadzieję odkryć kluczowe cele dla przyszłych strategii terapeutycznych, takich jak szczepionki terapeutyczne lub immunoterapie mające na celu eliminację utajonych rezerwuarów HIV. Jej prezentacja zatytułowana „Finding HIV: A Swipe in the Right Direction” zdobyła nie tylko pierwsze miejsce według oceny sędziów, ale także nagrodę publiczności, potwierdzając sukces w komunikowaniu złożonej nauki.

Innowacyjne Podejścia w Leczeniu Guzów Mózgu

Kolejny znaczący wkład wniosła Maggie Colton Cove, również z programu Nauk Farmaceutycznych i Farmakogenomiki. Jej badania koncentrują się na jednym z największych wyzwań w onkologii: leczeniu guzów mózgu. Zaprezentowała pracę zatytułowaną „Budowanie biologicznych 'śpiochów' do walki z guzami mózgu”, skupiając się na ulepszeniu terapii komórkami CAR-T.

Terapia CAR-T stanowi rewolucyjne podejście w leczeniu raka, zwłaszcza nowotworów krwi. Polega ona na genetycznej modyfikacji własnych limfocytów T pacjenta, aby na swojej powierzchni eksprymowały chimeryczne receptory antygenowe (CAR). Receptory te pozwalają limfocytom T rozpoznawać specyficzne białka na powierzchni komórek nowotworowych i celowo je niszczyć. Pomimo wyjątkowego sukcesu w leczeniu białaczek i chłoniaków, zastosowanie terapii CAR-T w leczeniu guzów litych, a zwłaszcza guzów mózgu, takich jak glejak wielopostaciowy, napotyka na poważne przeszkody.

Jednym z głównych problemów jest supresyjne mikrośrodowisko wewnątrz guza mózgu. Komórki nowotworowe i inne komórki w ich otoczeniu uwalniają cząsteczki, które aktywnie hamują funkcję komórek odpornościowych, w tym komórek CAR-T. Prowadzi to do ich wyczerpania i zmniejszonej skuteczności. Dodatkowym wyzwaniem jest bariera krew-mózg, która utrudnia przenikanie komórek terapeutycznych do guza. Istnieje również ryzyko toksyczności „poza guzem” (off-tumor), gdzie komórki CAR-T atakują zdrowe tkanki, które mogą w mniejszym stopniu eksprymować docelowy antygen.

Colton Cove, pracując w laboratorium dr Hideho Okady, uznanego eksperta w dziedzinie immunoterapii guzów mózgu, opracowuje strategię pokonania tych ograniczeń za pomocą zaawansowanego przełącznika genetycznego znanego jako system synNotch. Pomysł polega na stworzeniu komórek CAR-T, które są początkowo nieaktywne, jak „śpiochy”. Eksprymują one receptor synNotch, który rozpoznaje specyficzny antygen obecny wyłącznie w mikrośrodowisku guza mózgu. Dopiero gdy receptor synNotch rozpozna swój cel, uruchamia ekspresję CAR na powierzchni limfocytu T. W ten sposób komórki CAR-T stają się w pełni aktywne dopiero po dotarciu do celu – wewnątrz guza. To podejście zachowuje ich siłę i długowieczność, ponieważ nie są przedwcześnie wyczerpane walką poza środowiskiem guza, oraz zmniejsza ryzyko ataku na zdrowe tkanki. „Te komórki są całkowicie normalne, dopóki nie dotrą do mózgu, nie usłyszą swojego 'hasła' i nie aktywują się w maszyny do zabijania nowotworów” – wyjaśniła Colton Cove. Wstępne wyniki w laboratorium pokazują, że takie indukowalne komórki CAR-T szybciej usuwają guzy i zapobiegają ich nawrotom, dając nadzieję na skuteczniejsze leczenie tych niszczycielskich chorób.

Mapowanie Rozwoju Bariery Krew-Mózg

Trzecie nagrodzone badanie, zaprezentowane przez Kaylee Wedderburn-Pugh z Programu Nauk Biomedycznych UCSF, zagłębia się w fundamentalne procesy wczesnego rozwoju mózgu. Jej prezentacja „W BUDOWIE: Mapowanie planu bariery krew-mózg w rozwoju” dotyczy odkrywania mechanizmów tworzenia bariery krew-mózg (BBB) podczas ciąży.

Bariera krew-mózg to wysoce selektywna, półprzepuszczalna granica oddzielająca krążącą krew od tkanki mózgowej. Składa się ze wyspecjalizowanych komórek śródbłonka wyściełających naczynia krwionośne w mózgu, wspieranych przez perycyty i astrocyty. Jej podstawową rolą jest ochrona wrażliwego układu nerwowego przed potencjalnie szkodliwymi substancjami, patogenami i nagłymi zmianami w składzie krwi, jednocześnie umożliwiając przejście niezbędnych składników odżywczych, takich jak glukoza i tlen. Prawidłowe tworzenie i funkcjonowanie BBB są kluczowe для нормального rozwoju i funkcjonowania mózgu.

Zaburzenia w rozwoju BBB w okresie płodowym mogą mieć poważne konsekwencje, wiążąc się z różnymi zaburzeniami neurorozwojowymi, wadami wrodzonymi i zwiększoną podatnością mózgu na infekcje lub toksyny. Jednak molekularne i komórkowe procesy rządzące ustanowieniem tej życiowej bariery nie są jeszcze w pełni poznane. Właśnie na tym skupiają się badania Wedderburn-Pugh – szczegółowe mapowanie „planu”, według którego budowana jest BBB.

Zrozumienie, jak normalnie rozwija się BBB, może otworzyć drzwi do nowych podejść diagnostycznych i terapeutycznych. Na przykład, mogłoby umożliwić wczesne wykrywanie subtelnych wad bariery u płodów lub noworodków, potencjalnie identyfikując dzieci zagrożone rozwojem problemów neurologicznych. Ponadto, znajomość specyficznych szlaków molekularnych zaangażowanych w tworzenie BBB mogłaby poinformować rozwój celowanych terapii do leczenia prenatalnych lub wcześnie pojawiających się zaburzeń mózgu. Obejmuje to również znalezienie sposobów bezpiecznego dostarczania leków przez BBB do mózgu płodu lub niemowlęcia, gdy jest to konieczne, co obecnie stanowi duże wyzwanie. Praca Kaylee Wedderburn-Pugh ma zatem potencjał znacznego ulepszenia opieki prenatalnej i neonatalnej, oferując lepszą ochronę i opcje leczenia dla najbardziej wrażliwych pacjentów w najkrytyczniejszym okresie rozwoju mózgu.

Te trzy przykłady z konkursu UCSF Grad Slam ilustrują szerokość i głębię badań prowadzonych w wiodących światowych instytucjach. Od walki z globalnymi zagrożeniami, takimi jak HIV, poprzez rozwój inteligentnych terapii dla nieuleczalnych chorób, takich jak guzy mózgu, po fundamentalne badania wczesnego rozwoju człowieka, młodzi naukowcy przesuwają granice wiedzy i dają nadzieję na przyszłość medycyny.

Źródło: University of California