W globalnej walce z malarią, niszczycielską chorobą, która co roku pochłania ponad 600 000 istnień ludzkich, głównie dzieci w Afryce Subsaharyjskiej, pojawił się promyk nadziei, który może odwrócić losy wojny z tym odwiecznym wrogiem ludzkości. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) opracowali innowacyjną metodę chemiczną, która może ożywić obiecującą, ale nieudaną generację leków przeciwmalarycznych. Ich podejście nie tylko rozwiązuje kluczowy problem, który uniemożliwił stosowanie tych leków, ale także zwiększa ich skuteczność przeciwko coraz bardziej opornym szczepom pasożyta.

Potrzeba nowych opcji terapeutycznych nigdy nie była pilniejsza. Pasożyt wywołujący malarię, Plasmodium falciparum, wykształcił przerażający poziom oporności na istniejące, najlepsze dostępne terapie. Ta oporność, która przez lata tliła się w Azji Południowo-Wschodniej, teraz niepowstrzymanie rozprzestrzenia się w Afryce, na kontynencie, który ponosi największy ciężar tej choroby. „Teraz, gdy oporność na leki dotarła do Afryki, zagrożonych jest niezliczenie więcej istnień ludzkich” - podkreśla dr Adam Renslo, profesor chemii farmaceutycznej na Wydziale Farmacji UCSF i główny autor badania opublikowanego 8 sierpnia w czasopiśmie Science Advances. „Te nowe cząsteczki mogą dać nam bardzo potrzebną przewagę w kontrolowaniu tej śmiertelnej choroby.”

Globalne zagrożenie: Rozprzestrzenianie się oporności na leki

Malaria od wieków znana jest z cyklicznych ataków gorączki, które mogą być śmiertelne. Wywołuje ją pasożyt z rodzaju Plasmodium, przenoszony na ludzi przez zakażone komary z rodzaju Anopheles. Po dostaniu się do organizmu ludzkiego, pasożyty wędrują do wątroby, gdzie się namnażają, zanim dostaną się do krwiobiegu i zaatakują czerwone krwinki, powodując objawy choroby.

Dzisiejszy złoty standard leczenia, znany jako terapia skojarzona oparta na artemizyninie (ACT), stoi przed poważnym wyzwaniem. Artemizynina to potężny związek wyizolowany z bylicy rocznej (Artemisia annua), która od wieków jest stosowana w tradycyjnej medycynie chińskiej. Jej połączenie z innymi lekami przeciwmalarycznymi miało zapobiec rozwojowi oporności. Jednak pasożyt po raz kolejny pokazał swoją niesamowitą zdolność do adaptacji.

„Przez lata śledziliśmy oporność na artemizyninę w Azji Południowo-Wschodniej, ale teraz jesteśmy świadkami jej rozprzestrzeniania się w Afryce, gdzie występuje 95% przypadków i 95% zgonów” - wyjaśnia dr Phil Rosenthal, profesor medycyny na UCSF i współautor pracy. „Biorąc pod uwagę, jak długo trwa opracowywanie nowych leków, istnieje ogólny konsensus, że jak najszybciej potrzebujemy lepszych leków, aby ominąć tę oporność.”

Historyczna bitwa: Od chininy do artemizyniny

Walka z malarią jest długa i wyczerpująca. Przez wieki jedynym skutecznym lekiem była chinina, alkaloid pozyskiwany z kory drzewa chinowego. W połowie XX wieku chemicy, zainspirowani strukturą chininy, opracowali silniejsze leki syntetyczne, wśród których wyróżniała się chlorochina. Chlorochina przez dziesięciolecia była niezwykle skutecznym i tanim lekiem, ale z czasem pasożyt wykształcił oporność, czyniąc ją praktycznie bezużyteczną w wielu częściach świata. Globalna społeczność zdrowotna została zmuszona do poszukiwania nowych alternatyw.

Rewolucję przyniosło odkrycie artemizyniny, za które chińska naukowiec Tu Youyou otrzymała w 2015 roku Nagrodę Nobla. Jej unikalny mechanizm działania był skuteczny przeciwko pasożytom opornym na chlorochinę. Aby spowolnić rozwój nowej oporności, artemizyninę połączono z innymi lekami we wspomnianą terapię ACT. Podejście to okazało się bardzo skuteczne, ale pojawienie się oporności również na artemizyninę zapoczątkowało nową, niebezpieczną fazę w walce z malarią.

Artefenomel: Obietnica i rozczarowanie

W poszukiwaniu następcy terapii ACT, opracowano artefenomel, nowszą pochodną inspirowaną artemizyniną. Naukowcy pokładali w tym związku wielkie nadzieje. Był tak silny, że wierzono, iż może wyleczyć malarię w jednej dawce. Stanowiłoby to ogromny postęp w porównaniu z ACT, którą należy przyjmować przez trzy kolejne dni, aby była skuteczna.

„W przypadku chorób takich jak malaria, idealnie jest wyleczyć pacjenta jedną tabletką lub garścią tabletek i zakończyć terapię” - mówi Renslo. „Wielodniowy schemat niesie ze sobą ryzyko pominięcia dawki, co może prowadzić do niepowodzenia leczenia i sprzyjać dalszemu rozwojowi oporności.”

Jednak artefenomel okazał się niezwykle problematyczny w badaniach klinicznych. Jego największą wadą była wyjątkowo słaba rozpuszczalność w wodzie. Z tego powodu nie można było go sformułować w postaci prostej tabletki. Musiał być podawany jako zawiesina – proszek, który wstrząsa się z płynem i szybko wypija. Taka formulacja była niepraktyczna, a jednocześnie utrudniała łączenie z innymi lekami w jednej tabletce. Szczególny problem pojawiał się u dzieci, które często miały trudności z utrzymaniem nieprzyjemnego płynu, co podważało, czy otrzymały pełną, terapeutyczną dawkę. Z powodu tych niemożliwych do przezwyciężenia trudności, badania kliniczne artefenomelu zostały przerwane w styczniu 2025 roku, pozostawiając lukę w arsenale przyszłych leków.

Chemiczna elegancja: Rozwiązanie w symetrii molekularnej

Właśnie w tym miejscu na scenę wkracza zespół Adama Renslo. Zrozumieli, że źródło problemu może leżeć w samej strukturze cząsteczki artefenomelu. Mianowicie, cząsteczka była wysoce symetryczna. W chemii dobrze wiadomo, że wysoce symetryczne cząsteczki mają tendencję do układania się w bardzo stabilne i gęste siatki krystaliczne. Kryształy te rozpuszczają się bardzo powoli, podobnie jak grudka cukru rozpuszcza się wolniej niż drobne kryształki. Ta niska rozpuszczalność bezpośrednio wpływała na biodostępność leku – ilość, która dociera do krwiobiegu i dociera do celu, w tym przypadku pasożyta malarii.

Ich hipoteza była elegancka w swojej prostocie: jeśli problemem jest symetria, rozwiązaniem jest asymetria. Naukowcy teoretyzowali, że mniej symetryczna wersja artefenomelu mogłaby uniknąć ciasnego „pakowania” w kryształy i dzięki temu łatwiej się rozpuszczać. Udali się do laboratorium i zastosowali swoisty „chemiczny trik” – przestawili atomy w istniejącej cząsteczce artefenomelu, aby zaburzyć jej symetrię, nie naruszając przy tym części cząsteczki odpowiedzialnej za zabijanie pasożyta. Ich pierwsza udana próba syntezy nowej, asymetrycznej cząsteczki natychmiast potwierdziła słuszność teorii. Kiedy dodali ją do roztworu podobnego do wody, nowa cząsteczka natychmiast się rozpuściła, w przeciwieństwie do mlecznej zawiesiny, którą tworzył oryginalny artefenomel.

W kierunku nowej generacji leków

Zespół kontynuował dostrajanie nowych cząsteczek, tworząc kilka różnych wersji. Nastąpił rygorystyczny proces testowania. Najpierw zbadali ich skuteczność przeciwko pasożytom malarii w hodowlach komórkowych w laboratorium. Następnie przeszli do testów na modelach zwierzęcych. Ostatecznym i najważniejszym testem było skonfrontowanie zoptymalizowanego związku z pasożytami opornymi na artemizyninę, wyizolowanymi z próbek krwi pacjentów chorych na malarię w Ugandzie.

Wyniki były nadzwyczajne. Zoptymalizowany asymetryczny związek przeszedł wszystkie testy z najwyższymi ocenami. Okazało się, że jest równie silny jak oryginalny artefenomel, ale znacznie skuteczniejszy niż sama artemizynina przeciwko opornym szczepom pasożyta. Co kluczowe, zachował nowo nabytą, doskonałą rozpuszczalność, co otwiera drogę do opracowania prostej tabletki, którą można by łatwo łączyć z innymi lekami przeciwmalarycznymi.

Ten przełom to nie tylko techniczne rozwiązanie problemu farmaceutycznego; stanowi nową strategię w projektowaniu leków. Pokazuje, jak dzięki sprytnym, celowanym modyfikacjom na poziomie molekularnym można przezwyciężyć fizyczne bariery, które stoją na drodze do skuteczności. „Jesteśmy optymistami, że prosta zmiana chemiczna, taka jak ta, może utorować drogę dla skutecznego następcy artemizyniny” - podsumowuje Renslo, „takiego, który będzie tani w produkcji i łatwy do łączenia z innymi lekami przeciwmalarycznymi.” Ta praca, finansowana przez Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH), daje nową nadzieję, że nauka po raz kolejny przechytrzy pasożyta w tej długiej i wyczerpującej walce o ludzkie życie. Więcej o globalnych wysiłkach na rzecz zwalczania tej choroby można przeczytać na stronach Światowej Organizacji Zdrowia.