En la lucha mundial contra la malaria, una enfermedad devastadora que cobra más de 600.000 vidas cada año, predominantemente niños en el África subsahariana, ha surgido un rayo de esperanza que podría cambiar el rumbo de la guerra contra este antiguo enemigo de la humanidad. Científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) han desarrollado un innovador método químico que podría revitalizar una prometedora pero fallida generación de medicamentos contra la malaria. Su enfoque no solo resuelve un problema clave que impidió la aplicación de esos medicamentos, sino que también aumenta su eficacia contra cepas de parásitos cada vez más resistentes.

La necesidad de nuevas opciones terapéuticas nunca ha sido más urgente. El parásito que causa la malaria, Plasmodium falciparum, ha desarrollado un nivel aterrador de resistencia a las mejores terapias disponibles existentes. Esa resistencia, que ha estado latente durante años en el sudeste asiático, ahora se está extendiendo imparablemente por África, el continente que soporta la mayor carga de esta enfermedad. "Ahora que la resistencia a los medicamentos ha llegado a África, innumerables vidas más están en peligro", destaca el Dr. Adam Renslo, profesor de química farmacéutica en la Facultad de Farmacia de la UCSF y autor principal del estudio publicado el 8 de agosto en la revista Science Advances. "Estas nuevas moléculas podrían darnos una ventaja muy necesaria para controlar esta enfermedad mortal".

Una amenaza global: la propagación de la resistencia a los medicamentos

La malaria es conocida desde hace siglos por sus ataques cíclicos de fiebre que pueden ser fatales. Es causada por un parásito del género Plasmodium, que se transmite a los humanos por mosquitos infectados del género Anopheles. Una vez en el cuerpo humano, los parásitos viajan al hígado donde se multiplican antes de entrar en el torrente sanguíneo e invadir los glóbulos rojos, causando los síntomas de la enfermedad.

El estándar de oro actual en el tratamiento, conocido como terapia combinada basada en artemisinina (TCA), se enfrenta a un serio desafío. La artemisinina es un potente compuesto aislado de la planta de ajenjo dulce (Artemisia annua), que se ha utilizado durante siglos en la medicina tradicional china. Su combinación con otros medicamentos antipalúdicos tenía como objetivo prevenir el desarrollo de resistencia. Sin embargo, el parásito ha demostrado una vez más su increíble capacidad de adaptación.

"Durante años hemos estado siguiendo la resistencia a la artemisinina en el sudeste asiático, pero ahora estamos presenciando su propagación a África, donde ocurren el 95% de los casos y el 95% de las muertes", explica el Dr. Phil Rosenthal, profesor de medicina en la UCSF y coautor del trabajo. "Dado el tiempo que lleva desarrollar nuevos medicamentos, existe un consenso general de que necesitamos mejores medicamentos lo antes posible para eludir esta resistencia".

Una batalla histórica: de la quinina a la artemisinina

La lucha contra la malaria es larga y agotadora. Durante siglos, el único medicamento eficaz fue la quinina, un alcaloide obtenido de la corteza del árbol de la quina. A mediados del siglo XX, los químicos, inspirados en la estructura de la quinina, desarrollaron medicamentos sintéticos más potentes, entre los que destacaba la cloroquina. La cloroquina fue un medicamento extremadamente exitoso y barato durante décadas, pero con el tiempo el parásito desarrolló resistencia, haciéndola casi inútil en muchas partes del mundo. La comunidad sanitaria mundial se vio obligada a buscar nuevas alternativas.

La revolución llegó con el descubrimiento de la artemisinina, por la que la científica china Tu Youyou recibió el Premio Nobel en 2015. Su mecanismo de acción único fue eficaz contra los parásitos resistentes a la cloroquina. Para frenar el desarrollo de nuevas resistencias, la artemisinina se combinó con otros medicamentos en la mencionada terapia TCA. Este enfoque resultó muy exitoso, pero la aparición de resistencia también a la artemisinina marcó el comienzo de una nueva y peligrosa fase en la lucha contra la malaria.

Artefenomel: Promesa y decepción

En la búsqueda de un sucesor de la terapia TCA, se desarrolló el artefenomel, un derivado más nuevo inspirado en la artemisinina. Los científicos tenían grandes esperanzas puestas en este compuesto. Era tan potente que se creía que podría curar la malaria en una sola dosis. Esto representaría un gran avance en comparación con la TCA, que debe tomarse durante tres días consecutivos para ser eficaz.

"Con una enfermedad como la malaria, lo ideal es curar al paciente con una sola pastilla o un puñado de pastillas y terminar la terapia", dice Renslo. "Un régimen de varios días conlleva el riesgo de omitir una dosis, lo que puede llevar al fracaso del tratamiento y fomentar un mayor desarrollo de la resistencia".

Sin embargo, el artefenomel resultó ser extremadamente problemático en los ensayos clínicos. Su mayor inconveniente era su bajísima solubilidad en agua. Por ello, no se pudo formular en una tableta simple. Tuvo que administrarse como una suspensión: un polvo que se agita con un líquido y se bebe rápidamente. Tal formulación era poco práctica y, al mismo tiempo, dificultaba la combinación con otros medicamentos en una sola tableta. Un problema particular surgía en los niños, que a menudo tenían dificultades para retener el líquido desagradable, lo que ponía en duda si habían recibido la dosis terapéutica completa. Debido a estas dificultades insuperables, los ensayos clínicos del artefenomel se suspendieron en enero de 2025, dejando un vacío en el arsenal de futuros medicamentos.

Elegancia química: la solución en la simetría molecular

Aquí es donde entra en escena el equipo de Adam Renslo. Se dieron cuenta de que la raíz del problema podría estar en la propia estructura de la molécula de artefenomel. En concreto, la molécula era altamente simétrica. En química es bien sabido que las moléculas altamente simétricas tienden a empaquetarse en redes cristalinas muy estables y densas. Estos cristales se disuelven muy lentamente, de forma similar a como un terrón de azúcar se disuelve más lentamente que los cristales finos. Esta baja solubilidad afectaba directamente a la biodisponibilidad del fármaco, la cantidad que llega al torrente sanguíneo y alcanza su objetivo, en este caso, el parásito de la malaria.

Su hipótesis era elegante en su simplicidad: si la simetría es el problema, la solución está en la asimetría. Los científicos teorizaron que una versión menos simétrica del artefenomel podría evitar el "empaquetamiento" apretado en cristales y, por lo tanto, disolverse más fácilmente. Fueron al laboratorio y aplicaron una especie de "truco químico": reorganizaron los átomos dentro de la molécula de artefenomel existente para romper su simetría, sin alterar la parte de la molécula responsable de matar al parásito. Su primer intento exitoso de sintetizar una nueva molécula asimétrica confirmó inmediatamente la corrección de la teoría. Cuando la añadieron a una solución similar al agua, la nueva molécula se disolvió instantáneamente, a diferencia de la suspensión lechosa que creaba el artefenomel original.

Hacia una nueva generación de medicamentos

El equipo continuó afinando las nuevas moléculas, creando varias versiones diferentes. Siguió un riguroso proceso de pruebas. Primero, probaron su eficacia contra los parásitos de la malaria en cultivos celulares en el laboratorio. Luego pasaron a las pruebas en modelos animales. La prueba final y más importante fue enfrentar el compuesto optimizado con parásitos resistentes a la artemisinina, aislados de muestras de sangre de pacientes con malaria en Uganda.

Los resultados fueron extraordinarios. El compuesto asimétrico optimizado pasó todas las pruebas con las más altas calificaciones. Demostró ser tan potente como el artefenomel original, pero significativamente más eficaz que la propia artemisinina contra las cepas resistentes del parásito. De manera crucial, conservó su recién adquirida y excelente solubilidad, lo que abre el camino para el desarrollo de una tableta simple que podría combinarse fácilmente con otros medicamentos antipalúdicos.

Este avance no es solo una solución técnica a un problema farmacéutico; representa una nueva estrategia en el diseño de fármacos. Demuestra cómo modificaciones inteligentes y dirigidas a nivel molecular pueden superar las barreras físicas que se interponen en el camino de la eficacia. "Somos optimistas de que un simple cambio químico como este puede allanar el camino para un sucesor eficaz de la artemisinina", concluye Renslo, "uno que será barato de producir y fácil de combinar con otros medicamentos contra la malaria". Este trabajo, financiado por los Institutos Nacionales de Salud (NIH), ofrece una nueva esperanza de que la ciencia pueda una vez más burlar al parásito en esta larga y agotadora batalla por las vidas humanas. Puede leer más sobre los esfuerzos globales para combatir esta enfermedad en las páginas de la Organización Mundial de la Salud.