Dans la lutte mondiale contre le paludisme, une maladie dévastatrice qui fauche plus de 600 000 vies chaque année, principalement des enfants en Afrique subsaharienne, une lueur d'espoir est apparue qui pourrait renverser le cours de la guerre contre cet ancien ennemi de l'humanité. Des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont développé une méthode chimique innovante qui pourrait revitaliser une génération prometteuse mais abandonnée de médicaments antipaludiques. Leur approche non seulement résout un problème clé qui a empêché l'utilisation de ces médicaments, mais renforce également leur efficacité contre des souches de parasites de plus en plus résistantes.

Le besoin de nouvelles options thérapeutiques n'a jamais été aussi urgent. Le parasite qui cause le paludisme, Plasmodium falciparum, a développé un niveau de résistance terrifiant aux meilleures thérapies existantes. Cette résistance, qui couvait depuis des années en Asie du Sud-Est, se propage désormais de manière incontrôlable en Afrique, le continent qui supporte le plus lourd fardeau de cette maladie. « Maintenant que la résistance aux médicaments est arrivée en Afrique, d'innombrables vies supplémentaires sont en danger », souligne le Dr Adam Renslo, professeur de chimie pharmaceutique à l'École de pharmacie de l'UCSF et auteur principal de l'étude publiée le 8 août dans la revue Science Advances. « Ces nouvelles molécules pourraient nous donner l'avantage dont nous avons tant besoin pour contrôler cette maladie mortelle. »

Une menace mondiale : la propagation de la résistance aux médicaments

Le paludisme est connu depuis des siècles pour ses accès de fièvre cycliques qui peuvent être mortels. Il est causé par un parasite du genre Plasmodium, transmis à l'homme par des moustiques infectés du genre Anopheles. Une fois dans le corps humain, les parasites se rendent dans le foie où ils se multiplient avant d'entrer dans la circulation sanguine et d'attaquer les globules rouges, provoquant les symptômes de la maladie.

Le traitement de référence actuel, connu sous le nom de thérapie combinée à base d'artémisinine (TCA), est confronté à un défi de taille. L'artémisinine est un composé puissant isolé de la plante d'armoise annuelle (Artemisia annua), utilisée depuis des siècles dans la médecine traditionnelle chinoise. Sa combinaison avec d'autres médicaments antipaludiques était censée empêcher le développement de la résistance. Cependant, le parasite a une fois de plus démontré son incroyable capacité d'adaptation.

« Pendant des années, nous avons surveillé la résistance à l'artémisinine en Asie du Sud-Est, mais nous assistons maintenant à sa propagation en Afrique, où se produisent 95 % des cas et 95 % des décès », explique le Dr Phil Rosenthal, professeur de médecine à l'UCSF et co-auteur de l'article. « Étant donné le temps nécessaire pour développer de nouveaux médicaments, il existe un consensus général sur le fait que nous avons besoin de meilleurs médicaments le plus rapidement possible pour contourner cette résistance. »

Une bataille historique : de la quinine à l'artémisinine

La lutte contre le paludisme est longue et épuisante. Pendant des siècles, le seul médicament efficace a été la quinine, un alcaloïde dérivé de l'écorce du quinquina. Au milieu du XXe siècle, des chimistes, inspirés par la structure de la quinine, ont développé des médicaments synthétiques plus puissants, parmi lesquels la chloroquine s'est distinguée. La chloroquine a été un médicament extrêmement efficace et bon marché pendant des décennies, mais avec le temps, le parasite a développé une résistance, la rendant presque inutile dans de nombreuses régions du monde. La communauté mondiale de la santé a été contrainte de chercher de nouvelles alternatives.

La découverte de l'artémisinine, pour laquelle la scientifique chinoise Tu Youyou a reçu le prix Nobel en 2015, a constitué une révolution. Son mécanisme d'action unique était efficace contre les parasites résistants à la chloroquine. Pour ralentir le développement d'une nouvelle résistance, l'artémisinine a été associée à d'autres médicaments dans le cadre de la thérapie TCA susmentionnée. Cette approche s'est avérée très efficace, mais l'apparition d'une résistance à l'artémisinine a également marqué le début d'une nouvelle phase dangereuse dans la lutte contre le paludisme.

Artéfenomel : Promesse et déception

À la recherche d'un successeur à la thérapie TCA, l'artéfenomel, un dérivé plus récent inspiré de l'artémisinine, a été développé. Les scientifiques fondaient de grands espoirs sur ce composé. Il était si puissant qu'on pensait qu'il pourrait guérir le paludisme en une seule dose. Cela aurait représenté une avancée considérable par rapport à la TCA, qui doit être prise pendant trois jours consécutifs pour être efficace.

« Avec une maladie comme le paludisme, l'idéal est de guérir le patient avec un seul comprimé ou une poignée de comprimés et d'en finir avec le traitement », explique Renslo. « Un régime de plusieurs jours comporte le risque de manquer une dose, ce qui peut entraîner un échec du traitement et favoriser le développement ultérieur de la résistance. »

Cependant, l'artéfenomel s'est avéré extrêmement problématique lors des essais cliniques. Son plus grand inconvénient était sa très faible solubilité dans l'eau. Pour cette raison, il ne pouvait pas être formulé en un simple comprimé. Il devait être administré sous forme de suspension – une poudre que l'on agite avec un liquide et que l'on boit rapidement. Une telle formulation était peu pratique et rendait également difficile la combinaison avec d'autres médicaments dans un seul comprimé. Un problème particulier se posait chez les enfants, qui avaient souvent du mal à retenir le liquide désagréable, ce qui remettait en question le fait qu'ils aient reçu une dose thérapeutique complète. En raison de ces difficultés insurmontables, les essais cliniques de l'artéfenomel ont été interrompus en janvier 2025, laissant un vide dans l'arsenal des futurs médicaments.

Élégance chimique : la solution dans la symétrie moléculaire

C'est précisément là qu'intervient l'équipe d'Adam Renslo. Ils ont compris que la racine du problème pourrait résider dans la structure même de la molécule d'artéfenomel. En effet, la molécule était hautement symétrique. En chimie, il est bien connu que les molécules hautement symétriques ont tendance à s'organiser en réseaux cristallins très stables et denses. Ces cristaux se dissolvent très lentement, de la même manière qu'un morceau de sucre se dissout plus lentement que de fins cristaux. Cette faible solubilité affectait directement la biodisponibilité du médicament – la quantité qui atteint la circulation sanguine et la cible, en l'occurrence le parasite du paludisme.

Leur hypothèse était élégante dans sa simplicité : si la symétrie est le problème, la solution est dans l'asymétrie. Les scientifiques ont émis l'hypothèse qu'une version moins symétrique de l'artéfenomel pourrait éviter un « empaquetage » serré dans les cristaux et donc se dissoudre plus facilement. Ils se sont rendus au laboratoire et ont appliqué une sorte d'« astuce chimique » : ils ont réarrangé les atomes au sein de la molécule d'artéfenomel existante pour perturber sa symétrie, sans pour autant altérer la partie de la molécule responsable de la destruction du parasite. Leur première tentative réussie de synthèse d'une nouvelle molécule asymétrique a immédiatement confirmé l'exactitude de la théorie. Lorsqu'ils l'ont ajoutée à une solution semblable à de l'eau, la nouvelle molécule s'est dissoute instantanément, contrairement à la suspension laiteuse créée par l'artéfenomel original.

Vers une nouvelle génération de médicaments

L'équipe a continué à peaufiner les nouvelles molécules, créant plusieurs versions différentes. Un processus de test rigoureux a suivi. Ils ont d'abord testé leur efficacité contre les parasites du paludisme dans des cultures cellulaires en laboratoire. Ils sont ensuite passés à des tests sur des modèles animaux. Le test final et le plus important a été de confronter le composé optimisé à des parasites résistants à l'artémisinine, isolés à partir d'échantillons de sang de patients atteints de paludisme en Ouganda.

Les résultats ont été extraordinaires. Le composé asymétrique optimisé a passé tous les tests avec les meilleures notes. Il s'est avéré aussi puissant que l'artéfenomel original, mais significativement plus efficace que l'artémisinine elle-même contre les souches résistantes du parasite. Fait crucial, il a conservé sa nouvelle et excellente solubilité, ce qui ouvre la voie au développement d'un simple comprimé qui pourrait être facilement combiné avec d'autres médicaments antipaludiques.

Cette percée n'est pas seulement une solution technique à un problème pharmaceutique ; elle représente une nouvelle stratégie dans la conception de médicaments. Elle montre comment des modifications intelligentes et ciblées au niveau moléculaire peuvent surmonter les obstacles physiques qui s'opposent à l'efficacité. « Nous sommes optimistes qu'un simple changement chimique comme celui-ci puisse ouvrir la voie à un successeur efficace de l'artémisinine », conclut Renslo, « un successeur qui sera peu coûteux à produire et facile à combiner avec d'autres médicaments antipaludiques. » Ce travail, financé par les National Institutes of Health (NIH), offre un nouvel espoir que la science puisse une fois de plus déjouer le parasite dans cette longue et épuisante bataille pour des vies humaines. Vous pouvez en savoir plus sur les efforts mondiaux pour lutter contre cette maladie sur le site de l'Organisation mondiale de la Santé.