Na prestižnom kalifornijskom sveučilištu, u srcu inovacija i znanstvenih otkrića, nedavno su predstavljena istraživanja koja pomiču granice medicine. Mladi znanstvenici, doktorandi na Sveučilištu Kalifornija u San Franciscu (UCSF), dobili su priliku sažeti godine kompleksnog rada u svega nekoliko minuta pred publikom i sucima na godišnjem natjecanju Grad Slam. Ovaj događaj ne samo da slavi akademsku izvrsnost, već i naglašava važnost prenošenja složenih znanstvenih spoznaja široj javnosti na razumljiv i angažiran način. U okruženju gdje se rađaju ideje koje mijenjaju svijet, poput UCSF-a smještenog u dinamičnom San Franciscu, ovakva događanja privlače pažnju znanstvene zajednice, ali i posjetitelja iz cijelog svijeta. Grad, poznat kao globalni centar biotehnologije, nudi i širok spektar smještajnih opcija za one koji dolaze zbog studija, istraživanja ili ovakvih događanja; od hotela u blizini kampusa poput Parnassus Heightsa i Mission Baya, do apartmana i alternativnih smještaja raspoređenih po živopisnim četvrtima, prilagođenih različitim potrebama i budžetima.

Dekodiranje Imunološkog Odgovora na HIV

Jedno od istraživanja koje je privuklo posebnu pažnju jest ono Sophije Miliotis, doktorandice u programu Farmaceutskih znanosti i farmakogenomike. Njezin rad baca novo svjetlo na borbu imunološkog sustava protiv HIV-a, virusa koji uzrokuje AIDS. Miliotis koristi intrigantnu analogiju s aplikacijama za upoznavanje kako bi objasnila složeni proces "uparivanja" unutar našeg tijela. Naime, molekule glavnog kompleksa tkivne podudarnosti (MHC), ključni igrači našeg imunološkog sustava, neprestano "pregledavaju" fragmente proteina, poznate kao peptide, unutar naših stanica. Kada MHC molekula naiđe na peptid koji potječe od virusa, poput HIV-a, veže se za njega i transportira ga na površinu stanice.

Ovaj kompleks MHC-peptid djeluje kao signalna zastavica, alarmirajući specijalizirane imunološke stanice, T-limfocite ubojice, da je stanica zaražena i da je treba uništiti. Međutim, HIV je izuzetno vješt u izbjegavanju ovog nadzora. Virus mutira nevjerojatnom brzinom, stvarajući milijune različitih peptidnih varijanti. Ta golema raznolikost zbunjuje imunološki sustav; MHC molekule teško pronalaze odgovarajuće peptide koje bi mogle učinkovito prezentirati T-stanicama. Posljedica toga je da neke zaražene stanice ostaju neotkrivene, prelazeći u latentno, "uspavano" stanje. Ove skrivene stanice tvore takozvane virusne rezervoare koji mogu opstati desetljećima, čak i uz antiretrovirusnu terapiju, te se ponovno aktivirati ako se liječenje prekine, što predstavlja glavnu prepreku potpunom izlječenju HIV infekcije.

Dosadašnji pristupi identifikaciji ključnih HIV peptida koje imunološki sustav može prepoznati često su se svodili na metodu pokušaja i pogrešaka, testirajući pojedinačne kandidate iz mora mogućnosti. Kako Miliotis slikovito opisuje, to je poput "beskonačnog skrolanja" u potrazi za idealnim partnerom. Njezin cilj je razviti sustavniji pristup. Koristeći naprednu tehnologiju visokoprotočnog probira u svom laboratoriju, ona uvodi tisuće različitih HIV peptida u genetski modificirane stanice, tako da svaka stanica nosi samo jedan specifični peptid. Zatim promatra koje peptide MHC molekule najučinkovitije vežu i prezentiraju na staničnoj površini. Ideja je da jače vezanje i prezentacija ukazuju na peptide koji bi mogli biti najvidljiviji imunološkom sustavu in vivo. Izoliranjem stanica s najviše MHC-peptid kompleksa na površini i identificiranjem tih specifičnih peptida, Miliotis se nada otkriti ključne mete za buduće terapijske strategije, poput terapijskih cjepiva ili imunoterapija usmjerenih na eliminaciju latentnih rezervoara HIV-a. Njezina prezentacija, naslovljena "Pronalaženje HIV-a: Korak u pravom smjeru", osvojila je ne samo prvo mjesto prema ocjeni sudaca, već i nagradu publike, potvrđujući uspješnost prenošenja kompleksne znanosti.

Inovativni Pristupi u Liječenju Tumora Mozga

Drugi značajan doprinos došao je od Maggie Colton Cove, također iz programa Farmaceutskih znanosti i farmakogenomike. Njezino istraživanje fokusirano je na jedan od najvećih izazova u onkologiji: liječenje tumora mozga. Predstavila je rad pod nazivom "Izgradnja bioloških 'spavača' za borbu protiv tumora mozga", fokusirajući se na poboljšanje CAR-T stanične terapije.

CAR-T terapija predstavlja revolucionarni pristup u liječenju raka, posebice krvnih maligniteta. Ona uključuje genetsko modificiranje pacijentovih vlastitih T-limfocita kako bi na svojoj površini eksprimirali kimerične antigene receptore (CAR). Ovi receptori omogućuju T-stanicama da prepoznaju specifične proteine na površini tumorskih stanica i ciljano ih unište. Unatoč iznimnom uspjehu kod leukemija i limfoma, primjena CAR-T terapije na solidne tumore, a posebno na tumore mozga poput glioblastoma, suočava se s velikim preprekama.

Jedan od glavnih problema je supresivno mikrookruženje unutar tumora mozga. Tumorske stanice i druge stanice u njihovoj okolini oslobađaju molekule koje aktivno koče funkciju imunoloških stanica, uključujući i CAR-T stanice. To dovodi do njihove iscrpljenosti i smanjene učinkovitosti. Dodatni izazov predstavlja i krvno-moždana barijera, koja otežava prodor terapijskih stanica do tumora. Također, postoji rizik od "off-tumor" toksičnosti, gdje CAR-T stanice napadaju zdrava tkiva koja mogu eksprimirati ciljni antigen u manjoj mjeri.

Colton Cove, radeći u laboratoriju dr. Hideha Okade, priznatog stručnjaka za imunoterapiju tumora mozga, razvija strategiju za prevladavanje ovih ograničenja korištenjem sofisticiranog genetskog prekidača poznatog kao synNotch sustav. Ideja je stvoriti CAR-T stanice koje su inicijalno neaktivne, poput "spavača". One eksprimiraju synNotch receptor koji prepoznaje specifični antigen prisutan isključivo u mikrookruženju tumora mozga. Tek kada synNotch receptor prepozna svoj cilj, on pokreće ekspresiju CAR-a na površini T-stanice. Na taj način, CAR-T stanice postaju potpuno aktivne tek kada stignu na odredište – unutar tumora. Ovim pristupom čuva se njihova snaga i dugovječnost, jer nisu prerano iscrpljene borbom izvan tumorskog okruženja, te se smanjuje rizik od napada na zdrava tkiva. "Ove stanice su potpuno normalne dok ne doputuju do mozga, čuju svoju 'šifru' i aktiviraju se u strojeve za ubijanje tumora," objasnila je Colton Cove. Preliminarni rezultati u laboratoriju pokazuju da ovakve inducibilne CAR-T stanice brže čiste tumore i sprječavaju njihov povratak, nudeći nadu za učinkovitije liječenje ovih razornih bolesti.

Mapiranje Razvoja Krvno-Moždane Barijere

Treće nagrađeno istraživanje, predstavljeno od strane Kaylee Wedderburn-Pugh iz Programa biomedicinskih znanosti UCSF-a, zaranja u fundamentalne procese ranog razvoja mozga. Njezina prezentacija, "U IZGRADNJI: Mapiranje nacrta krvno-moždane barijere u razvoju", bavi se razotkrivanjem mehanizama formiranja krvno-moždane barijere (BBB) tijekom trudnoće.

Krvno-moždana barijera je visoko selektivna, polupropusna granica koja odvaja cirkulirajuću krv od moždanog tkiva. Sastoji se od specijaliziranih endotelnih stanica koje oblažu krvne žile u mozgu, potpomognutih pericitima i astrocitima. Njezina primarna uloga je zaštita osjetljivog živčanog sustava od potencijalno štetnih tvari, patogena i naglih promjena u sastavu krvi, dok istovremeno omogućuje prolaz esencijalnih nutrijenata poput glukoze i kisika. Pravilno formiranje i funkcija BBB-a ključni su za normalan razvoj i funkcioniranje mozga.

Poremećaji u razvoju BBB-a tijekom fetalnog razdoblja mogu imati ozbiljne posljedice, povezujući se s različitim neurorazvojnim poremećajima, prirođenim manama i povećanom osjetljivošću mozga na infekcije ili toksine. Međutim, molekularni i stanični procesi koji upravljaju uspostavom ove vitalne barijere još uvijek nisu u potpunosti razjašnjeni. Upravo je to fokus istraživanja Wedderburn-Pugh – detaljno mapiranje "nacrta" prema kojem se BBB gradi.

Razumijevanje kako se BBB normalno razvija moglo bi otvoriti vrata novim dijagnostičkim i terapijskim pristupima. Na primjer, moglo bi omogućiti rano otkrivanje suptilnih defekata u barijeri kod fetusa ili novorođenčadi, potencijalno identificirajući djecu pod rizikom za razvoj neuroloških problema. Nadalje, poznavanje specifičnih molekularnih puteva uključenih u formiranje BBB-a moglo bi informirati razvoj ciljanih terapija za liječenje prenatalnih ili rano nastalih poremećaja mozga. To uključuje i pronalaženje načina za sigurnu dostavu lijekova kroz BBB do mozga fetusa ili novorođenčeta kada je to potrebno, što je trenutno veliki izazov. Rad Kaylee Wedderburn-Pugh stoga ima potencijal značajno unaprijediti prenatalnu i neonatalnu skrb, nudeći bolju zaštitu i mogućnosti liječenja za najosjetljivije pacijente u najkritičnijem razdoblju razvoja mozga.

Ova tri primjera s UCSF Grad Slam natjecanja ilustriraju širinu i dubinu istraživanja koja se provode na vodećim svjetskim institucijama. Od borbe protiv globalnih prijetnji poput HIV-a, preko razvoja pametnih terapija za neizlječive bolesti poput tumora mozga, do fundamentalnih istraživanja ranog ljudskog razvoja, mladi znanstvenici pomiču granice znanja i nude nadu za budućnost medicine.

Izvor: University of California