An einer renommierten kalifornischen Universität, im Herzen von Innovation und wissenschaftlicher Entdeckung, wurden kürzlich Forschungen vorgestellt, die die Grenzen der Medizin verschieben. Junge Wissenschaftler, Doktoranden an der University of California, San Francisco (UCSF), erhielten die Gelegenheit, jahrelange komplexe Arbeit in nur wenigen Minuten vor Publikum und Juroren beim jährlichen Grad Slam-Wettbewerb zusammenzufassen. Diese Veranstaltung feiert nicht nur akademische Exzellenz, sondern betont auch die Bedeutung der verständlichen und ansprechenden Vermittlung komplexer wissenschaftlicher Erkenntnisse an die breite Öffentlichkeit. In einem Umfeld, in dem weltverändernde Ideen geboren werden, wie an der UCSF im dynamischen San Francisco, ziehen solche Veranstaltungen die Aufmerksamkeit der wissenschaftlichen Gemeinschaft sowie von Besuchern aus aller Welt auf sich. Die Stadt, bekannt als globales Zentrum der Biotechnologie, bietet auch eine breite Palette an Unterkunftsmöglichkeiten für diejenigen, die zum Studium, zur Forschung oder zu solchen Veranstaltungen anreisen; von Hotels in der Nähe von Campussen wie Parnassus Heights und Mission Bay bis hin zu Apartments und alternativen Unterkünften, die über lebendige Stadtteile verteilt sind und auf unterschiedliche Bedürfnisse und Budgets zugeschnitten sind.

Entschlüsselung der Immunantwort auf HIV

Eine der Forschungen, die besondere Aufmerksamkeit erregte, war die von Sophia Miliotis, einer Doktorandin im Programm für Pharmazeutische Wissenschaften und Pharmakogenomik. Ihre Arbeit wirft neues Licht auf den Kampf des Immunsystems gegen HIV, das Virus, das AIDS verursacht. Miliotis verwendet eine faszinierende Analogie zu Dating-Apps, um den komplexen „Matching“-Prozess in unserem Körper zu erklären. Konkret „scannen“ Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC), Schlüsselakteure unseres Immunsystems, ständig Proteinfragmente, sogenannte Peptide, in unseren Zellen. Wenn ein MHC-Molekül auf ein Peptid trifft, das von einem Virus wie HIV stammt, bindet es daran und transportiert es an die Zelloberfläche.

Dieser MHC-Peptid-Komplex wirkt wie eine Signalflagge, die spezialisierte Immunzellen, die Killer-T-Lymphozyten, alarmiert, dass die Zelle infiziert ist und zerstört werden muss. HIV ist jedoch äußerst geschickt darin, dieser Überwachung zu entgehen. Das Virus mutiert mit unglaublicher Geschwindigkeit und erzeugt Millionen verschiedener Peptidvarianten. Diese enorme Vielfalt verwirrt das Immunsystem; MHC-Moleküle haben Schwierigkeiten, geeignete Peptide zu finden, die sie T-Zellen effektiv präsentieren können. Infolgedessen bleiben einige infizierte Zellen unentdeckt und gehen in einen latenten, „schlafenden“ Zustand über. Diese versteckten Zellen bilden sogenannte virale Reservoire, die jahrzehntelang bestehen können, selbst unter antiretroviraler Therapie, und bei Unterbrechung der Behandlung reaktiviert werden können, was das Haupthindernis für eine vollständige Heilung der HIV-Infektion darstellt.

Bisherige Ansätze zur Identifizierung wichtiger HIV-Peptide, die das Immunsystem erkennen kann, liefen oft auf Versuch und Irrtum hinaus, bei dem einzelne Kandidaten aus einem Meer von Möglichkeiten getestet wurden. Wie Miliotis anschaulich beschreibt, ist das wie „endloses Scrollen“ auf der Suche nach dem idealen Partner. Ihr Ziel ist es, einen systematischeren Ansatz zu entwickeln. Mithilfe fortschrittlicher Hochdurchsatz-Screening-Technologie in ihrem Labor führt sie Tausende verschiedener HIV-Peptide in gentechnisch veränderte Zellen ein, sodass jede Zelle nur ein spezifisches Peptid trägt. Anschließend beobachtet sie, welche Peptide MHC-Moleküle am effektivsten binden und auf der Zelloberfläche präsentieren. Die Idee ist, dass eine stärkere Bindung und Präsentation auf Peptide hinweist, die für das Immunsystem in vivo am sichtbarsten sein könnten. Durch die Isolierung von Zellen mit den meisten MHC-Peptid-Komplexen auf ihrer Oberfläche und die Identifizierung dieser spezifischen Peptide hofft Miliotis, Schlüsselziele für zukünftige Therapiestrategien aufzudecken, wie z. B. therapeutische Impfstoffe oder Immuntherapien zur Eliminierung latenter HIV-Reservoire. Ihre Präsentation mit dem Titel „Finding HIV: A Swipe in the Right Direction“ gewann nicht nur den ersten Platz nach Bewertung der Jury, sondern auch den Publikumspreis, was den Erfolg bei der Vermittlung komplexer Wissenschaft bestätigt.

Innovative Ansätze zur Behandlung von Hirntumoren

Ein weiterer bedeutender Beitrag kam von Maggie Colton Cove, ebenfalls aus dem Programm für Pharmazeutische Wissenschaften und Pharmakogenomik. Ihre Forschung konzentriert sich auf eine der größten Herausforderungen in der Onkologie: die Behandlung von Hirntumoren. Sie präsentierte eine Arbeit mit dem Titel „Building Biological 'Sleeper Agents' to Fight Brain Tumors“, die sich auf die Verbesserung der CAR-T-Zelltherapie konzentriert.

Die CAR-T-Therapie stellt einen revolutionären Ansatz in der Krebsbehandlung dar, insbesondere bei Blutkrebsarten. Sie beinhaltet die genetische Veränderung der patienteneigenen T-Lymphozyten, sodass diese chimäre Antigenrezeptoren (CAR) auf ihrer Oberfläche exprimieren. Diese Rezeptoren ermöglichen es den T-Zellen, spezifische Proteine auf der Oberfläche von Tumorzellen zu erkennen und diese gezielt zu zerstören. Trotz außergewöhnlicher Erfolge bei Leukämien und Lymphomen stößt die Anwendung der CAR-T-Therapie auf solide Tumore, insbesondere auf Hirntumore wie Glioblastome, auf erhebliche Hindernisse.

Eines der Hauptprobleme ist die suppressive Mikroumgebung innerhalb von Hirntumoren. Tumorzellen und andere Zellen in ihrer Umgebung setzen Moleküle frei, die die Funktion von Immunzellen, einschließlich CAR-T-Zellen, aktiv hemmen. Dies führt zu deren Erschöpfung und verminderter Wirksamkeit. Eine zusätzliche Herausforderung stellt die Blut-Hirn-Schranke dar, die das Eindringen therapeutischer Zellen zum Tumor erschwert. Es besteht auch das Risiko einer „Off-Tumor“-Toxizität, bei der CAR-T-Zellen gesunde Gewebe angreifen, die das Zielantigen möglicherweise in geringerem Maße exprimieren.

Colton Cove, die im Labor von Dr. Hideho Okada, einem anerkannten Experten für Hirntumor-Immuntherapie, arbeitet, entwickelt eine Strategie zur Überwindung dieser Einschränkungen mithilfe eines ausgeklügelten genetischen Schalters, dem sogenannten synNotch-System. Die Idee ist, CAR-T-Zellen zu schaffen, die zunächst inaktiv sind, wie „Schläferagenten“. Sie exprimieren einen synNotch-Rezeptor, der ein spezifisches Antigen erkennt, das ausschließlich in der Mikroumgebung des Hirntumors vorhanden ist. Erst wenn der synNotch-Rezeptor sein Ziel erkennt, löst er die Expression des CAR auf der T-Zell-Oberfläche aus. Auf diese Weise werden CAR-T-Zellen erst dann vollständig aktiv, wenn sie ihr Ziel erreichen – innerhalb des Tumors. Dieser Ansatz bewahrt ihre Stärke und Langlebigkeit, da sie nicht vorzeitig durch Kämpfe außerhalb der Tumorumgebung erschöpft werden, und verringert das Risiko eines Angriffs auf gesundes Gewebe. „Diese Zellen sind völlig normal, bis sie zum Gehirn reisen, ihren ‚Code-Satz‘ hören und sich in tumorzerstörende Maschinen verwandeln“, erklärte Colton Cove. Vorläufige Ergebnisse im Labor zeigen, dass solche induzierbaren CAR-T-Zellen Tumore schneller beseitigen und deren Wiederauftreten verhindern, was Hoffnung auf eine wirksamere Behandlung dieser verheerenden Krankheiten gibt.

Kartierung der Entwicklung der Blut-Hirn-Schranke

Die dritte preisgekrönte Forschung, vorgestellt von Kaylee Wedderburn-Pugh aus dem UCSF Biomedical Sciences Program, taucht in die fundamentalen Prozesse der frühen Gehirnentwicklung ein. Ihre Präsentation „UNDER CONSTRUCTION: Mapping the Blood-Brain Barrier's Blueprint in Development“ befasst sich mit der Aufdeckung der Mechanismen der Bildung der Blut-Hirn-Schranke (BHS) während der Schwangerschaft.

Die Blut-Hirn-Schranke ist eine hochselektive, semipermeable Grenze, die das zirkulierende Blut vom Gehirngewebe trennt. Sie besteht aus spezialisierten Endothelzellen, die die Blutgefäße im Gehirn auskleiden und von Perizyten und Astrozyten unterstützt werden. Ihre Hauptaufgabe ist es, das empfindliche Nervensystem vor potenziell schädlichen Substanzen, Krankheitserregern und plötzlichen Veränderungen der Blutzusammensetzung zu schützen, während sie gleichzeitig den Durchtritt essentieller Nährstoffe wie Glukose und Sauerstoff ermöglicht. Die ordnungsgemäße Bildung und Funktion der BHS sind entscheidend für die normale Entwicklung und Funktion des Gehirns.

Störungen in der BHS-Entwicklung während der Fetalperiode können schwerwiegende Folgen haben und mit verschiedenen neurologischen Entwicklungsstörungen, angeborenen Defekten und einer erhöhten Anfälligkeit des Gehirns für Infektionen oder Toxine in Verbindung gebracht werden. Die molekularen und zellulären Prozesse, die die Etablierung dieser lebenswichtigen Barriere steuern, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden. Genau dies ist der Fokus der Forschung von Wedderburn-Pugh – die detaillierte Kartierung des „Bauplans“, nach dem die BHS aufgebaut wird.

Das Verständnis, wie sich die BHS normalerweise entwickelt, könnte Türen zu neuen diagnostischen und therapeutischen Ansätzen öffnen. Zum Beispiel könnte es die Früherkennung subtiler Defekte der Schranke bei Föten oder Neugeborenen ermöglichen und potenziell Kinder identifizieren, die ein Risiko für die Entwicklung neurologischer Probleme haben. Darüber hinaus könnte das Wissen über die spezifischen molekularen Signalwege, die an der BHS-Bildung beteiligt sind, die Entwicklung gezielter Therapien zur Behandlung pränataler oder früh einsetzender Gehirnerkrankungen informieren. Dies beinhaltet auch die Suche nach Wegen, Medikamente sicher durch die BHS zum fötalen oder kindlichen Gehirn zu transportieren, wenn dies erforderlich ist, was derzeit eine große Herausforderung darstellt. Die Arbeit von Kaylee Wedderburn-Pugh hat daher das Potenzial, die pränatale und neonatale Versorgung erheblich zu verbessern und den am stärksten gefährdeten Patienten während der kritischsten Phase der Gehirnentwicklung besseren Schutz und bessere Behandlungsmöglichkeiten zu bieten.

Diese drei Beispiele vom UCSF Grad Slam-Wettbewerb veranschaulichen die Breite und Tiefe der Forschung, die an weltweit führenden Institutionen durchgeführt wird. Vom Kampf gegen globale Bedrohungen wie HIV über die Entwicklung intelligenter Therapien für unheilbare Krankheiten wie Hirntumore bis hin zur Grundlagenforschung der frühen menschlichen Entwicklung verschieben junge Wissenschaftler die Grenzen des Wissens und geben Hoffnung für die Zukunft der Medizin.

Quelle: University of California