Pojava novih bolesti predstavlja stalan izazov za medicinsku znanost, često nas ostavljajući bez odmah dostupnih i dokazano učinkovitih metoda liječenja. Iskustva s nedavnim epidemijama naglašavaju kritičnu važnost brzog znanstvenog odgovora. Istraživači sa Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu (UCSF) pokazali su da ključna znanstvena istraživanja za pronalaženje lijekova ne moraju čekati završetak krizne situacije, već se mogu i trebaju provoditi paralelno s njom. Pandemija mpoxa, ranije poznatog kao majmunske boginje, poslužila je kao važan poligon za takve napore.

Tijekom globalne epidemije mpoxa 2022. godine, Sjedinjene Američke Države zabilježile su više od 20.000 slučajeva oboljenja i gotovo šezdeset smrtnih ishoda. Grad San Francisco bio je među najteže pogođenim područjima. Iako je Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) u svibnju 2023. godine ukinula status javnozdravstvene opasnosti od međunarodnog značaja (PHEIC) za mpox, bolest i dalje predstavlja zdravstveni izazov u mnogim dijelovima svijeta i zahtijeva kontinuirani nadzor i istraživanje.

Načini prijenosa virusa mpoxa

Virus mpoxa širi se prvenstveno bliskim kontaktom sa zaraženom osobom. Do prijenosa dolazi kada zdrava osoba dođe u kontakt s kožnim lezijama, tjelesnim tekućinama (poput tekućine iz mjehurića, gnoja ili krvi iz lezija) ili krastama zaražene osobe. Virus također može prijeći s čovjeka na čovjeka respiratornim kapljicama prilikom duljeg kontakta licem u lice, iako se ovaj način smatra manje učinkovitim. Dodatno, kontaminirani predmeti i površine, poput posteljine, odjeće ili ručnika koje je koristila zaražena osoba, mogu biti izvor zaraze. Vertikalni prijenos, s majke na dijete tijekom trudnoće ili poroda, također je moguć.

Tijekom epidemije 2022. godine, primijećen je značajan porast prijenosa spolnim putem, posebice među muškarcima koji imaju spolne odnose s muškarcima. Iako se mpox ne klasificira isključivo kao spolno prenosiva bolest, bliski fizički kontakt tijekom spolnog odnosa, uključujući kontakt kožom o kožu s lezijama, predstavlja visokorizičnu situaciju za prijenos.

Različiti sojevi virusa i njihove karakteristike

Virus mpoxa pripada rodu Orthopoxvirus, u koji spada i virus variole (velikih boginja). Postoje dvije glavne genetske skupine, odnosno klade virusa mpoxa: Klad I i Klad II. Povijesno gledano, Klad I, koji je dominantno cirkulirao u Centralnoj Africi (npr. Demokratska Republika Kongo) i Istočnoj Africi, povezuje se s težim oblicima bolesti i višom stopom smrtnosti, koja može doseći i do 10%. S druge strane, Klad II, tradicionalno prisutan u Zapadnoj Africi, obično uzrokuje blažu kliničku sliku. Globalnu epidemiju koja je započela 2022. godine uzrokovao je podtip Klada II, poznat kao Klad IIb, nakon što se prvotno proširio Europom, a zatim i Sjedinjenim Američkim Državama. Razumijevanje razlika među kladovima ključno je za procjenu rizika i razvoj specifičnih strategija liječenja i prevencije.

Simptomatologija i klinička slika mpoxa

Mpox može uzrokovati značajnu nelagodu, a karakteriziraju ga bolni mjehurići i osip koji može dovesti do privremenog ili trajnog unakaženja kože. Tipični simptomi uključuju vrućicu, glavobolju, bolove u mišićima, bolove u leđima, iscrpljenost te natečene limfne čvorove, što je karakterističan znak koji pomaže u razlikovanju mpoxa od nekih drugih bolesti s osipom, poput vodenih kozica. Osip se obično pojavljuje 1 do 3 dana nakon pojave vrućice, često počevši na licu, a zatim se širi na druge dijelove tijela, uključujući dlanove i tabane, oralnu sluznicu, genitalije te oči.

U većini slučajeva, mpox je samoograničavajuća bolest i simptomi nestaju sami od sebe unutar dva do četiri tjedna. Rizik od smrtnog ishoda kod Klada IIb, koji je uzrokovao recentnu epidemiju, relativno je nizak. Međutim, bolest može poprimiti teži oblik i nositi rizik od komplikacija i smrti, osobito kod djece, trudnica i osoba s oslabljenim imunološkim sustavom, pogotovo ako nisu cijepljene protiv velikih boginja (cjepivo protiv velikih boginja pruža određenu unakrsnu zaštitu od mpoxa).

Primarno liječenje pacijenata oboljelih od mpoxa usmjereno je na ublažavanje simptoma, poput kontroliranja boli i vrućice, te sprječavanje sekundarnih bakterijskih infekcija kožnih lezija. Adekvatna hidracija i prehrana također su važni za oporavak.

Izazovi i uspjesi u provođenju kliničkih ispitivanja tijekom epidemije

Povijesno gledano, pokretanje kliničkih ispitivanja tijekom izbijanja zaraznih bolesti predstavlja značajan izazov zbog hitnosti situacije, logističkih prepreka i etičkih dilema. Međutim, tim sa Sveučilišta Kalifornija u San Franciscu (UCSF), predvođen dr. Annie Luetkemeyer, voditeljicom jedinice za globalno unapređenje kliničkih ispitivanja (ACTG), uspio je relativno brzo pokrenuti međunarodno kliničko ispitivanje. Dr. Luetkemeyer ističe da je ključ uspjeha ležao u prethodno obavljenom radu i postojećim podacima o sigurnosti i potencijalnoj djelotvornosti lijeka tecovirimat (poznatog i kao TPOXX) protiv virusa velikih boginja, bliskog srodnika virusa mpoxa. Sposobnost brzog pokretanja kliničkog ispitivanja, unutar manje od godinu dana od početka epidemije, bila je presudna za dobivanje znanstvenih podataka u stvarnom vremenu.

Tijekom epidemije 2022. godine, američki Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) dopustili su liječnicima propisivanje tecovirimata nekim pacijentima u sklopu programa proširenog pristupa (investigacijska uporaba), s obzirom na nedostatak odobrenih tretmana za mpox. Većina liječnika propisivala je upravo tecovirimat, antivirusni lijek za koji se znalo da je učinkovit protiv velikih boginja.

Rezultati studije o tecovirimatu (TPOXX)

Kliničko ispitivanje koje je vodio UCSF imalo je za cilj utvrditi stvarnu učinkovitost tecovirimata u liječenju mpoxa. Rezultati su pokazali da je TPOXX siguran i dobro podnošljiv lijek kod pacijenata oboljelih od mpoxa. Nažalost, studija nije pokazala da primjena tecovirimata ubrzava vrijeme oporavka pacijenata ili smanjuje trajanje simptoma u usporedbi s placebom. Jedno od mogućih objašnjenja zašto TPOXX nije pokazao očekivanu djelotvornost leži u farmakokinetici lijeka – moguće je da trenutni način doziranja ili farmaceutski oblik lijeka nije optimalan za postizanje dovoljne koncentracije lijeka na mjestu djelovanja virusa mpoxa. Također, postoji mogućnost da bi tecovirimat bio učinkovitiji ako bi se primjenjivao u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekom. Konačno, ne može se isključiti ni mogućnost da TPOXX, unatoč obećavajućim rezultatima iz pretkliničkih, animalnih studija na velikim boginjama, jednostavno nije dovoljno učinkovit lijek specifično za mpox.

Zanimljivo je da je paralelno provedena studija, većinom među djecom u Demokratskoj Republici Kongo, gdje cirkulira drugačiji klad (Klad I) virusa mpoxa, došla do vrlo sličnih zaključaka o (ne)učinkovitosti tecovirimata. Ovi nalazi naglašavaju važnost rigoroznih kliničkih ispitivanja čak i za lijekove koji se čine obećavajućima na temelju in vitro studija ili djelotvornosti protiv srodnih virusa.

Pravednost i etičnost u kliničkim ispitivanjima: Uključivanje trudnica i djece

Trudnice i djeca često su podložniji težim ishodima zaraznih bolesti, uključujući mpox, zbog specifičnosti njihovog imunološkog sustava. Unatoč tome, ove skupine povijesno su često bile isključene iz ranih faza kliničkih ispitivanja novih lijekova iz preventivnih razloga i straha od mogućih štetnih učinaka. Takva praksa, iako vođena oprezom, dovodi do nedostatka podataka o sigurnosti i učinkovitosti lijekova u tim populacijama. Posljedično, proizvođači lijekova ne mogu podnijeti zahtjeve za odobrenje primjene svojih lijekova u tim skupinama, što znači da trudnice i djeca ponekad moraju godinama čekati na pristup spasonosnim lijekovima koji su dostupni općoj populaciji.

Ispitivanje koje je proveo UCSF dizajnirano je s namjerom da se prevladaju te prepreke. Dr. Luetkemeyer objašnjava: "Naše ispitivanje je bilo osmišljeno tako da omogući uključivanje trudnica i djece u otvoreni krak studije, zajedno s pacijentima koji su bili vrlo bolesni, jer se smatralo neetičnim randomizirati osobe s visokim rizikom od loših ishoda na potencijalno primanje placeba."

Inovativni dizajn kliničkog ispitivanja

Randomizirana kontrolirana klinička ispitivanja (RCT) smatraju se "zlatnim standardom" u medicinskoj znanosti. Randomizacija, koja se može usporediti s bacanjem novčića za odabir timova, osigurava da je skupina sudionika koja prima ispitivani lijek usporediva sa skupinom koja ga ne prima (ili prima placebo). Time se osigurava da su sve karakteristike koje bi mogle utjecati na podložnost osobe lijeku, poput genetike, spola ili dobi, podjednako zastupljene u obje skupine, minimizirajući pristranost.

Studija UCSF-a zadržala je principe randomiziranog kontroliranog ispitivanja, ali s inovativnim pristupom koji je uključivao tri kraka, od kojih su samo dva bila randomizirana. Kako pojašnjava dr. Luetkemeyer: "Nismo randomizirali trudnice, djecu, one s teškim oblikom mpoxa ili one s oslabljenim imunološkim sustavom jer smo shvatili da su pod povećanim rizikom od teškog obolijevanja." Umjesto toga, osigurano je da oni budu dio trećeg, "otvorenog" kraka studije. Ovaj pristup omogućio je da te ranjive skupine prime tretman za koji se u to vrijeme smatralo da je najbolja dostupna skrb (u ovom slučaju, tecovirimat, budući da je bio dostupan kroz programe proširenog pristupa), dok su se istovremeno prikupljali vrijedni podaci koji će pomoći u oblikovanju budućih tretmana za njih. Rezultati iz ovog otvorenog kraka uzeti su u obzir prilikom analize ukupnih nalaza studije, osiguravajući znanstvenu valjanost uz istovremeno poštivanje etičkih načela.

Potraga za novim terapijskim opcijama za mpox

Iako se tecovirimat nije pokazao kao rješenje za brži oporavak od mpoxa, istraživanja se nastavljaju. Jedan od lijekova koji obećava jest brincidofovir, još jedan antivirusni lijek odobren za liječenje velikih boginja. Laboratorijska ispitivanja (in vitro) pokazala su da brincidofovir ima aktivnost protiv virusa mpoxa. Centri za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) već dopuštaju liječnicima propisivanje brincidofovira pacijentima s teškim oblicima mpoxa, također u sklopu programa investigacijske uporabe lijekova.

Osim antivirusnih lijekova, istraživači također istražuju potencijal monoklonskih antitijela. Radi se o laboratorijski proizvedenim antitijelima dizajniranim da ciljaju specifične antigene na virusu, slično onima koja su razvijena i korištena za liječenje bolesti COVID-19. Monoklonska antitijela mogla bi ponuditi pasivnu imunizaciju i pomoći u neutralizaciji virusa kod zaraženih osoba.

Neizostavna uloga kliničkih ispitivanja u hitnim zdravstvenim situacijama

Klinička ispitivanja poput onog koje je proveo UCSF za mpox apsolutno su neophodna tijekom izbijanja bolesti. Ona omogućuju znanstvenu procjenu jesu li obećavajući, ali još uvijek ispitivani tretmani, poput tecovirimata, sigurni i učinkoviti. Tijekom epidemije mpoxa, postojala je velika potražnja za tecovirimatom kroz programe proširenog pristupa. Međutim, bez podataka iz randomiziranih kontroliranih studija, nije se mogla sa sigurnošću utvrditi njegova stvarna korist. Studija UCSF-a, zajedno s istraživanjem provedenim u Demokratskoj Republici Kongo, odgovorila je na ovo važno pitanje, pokazujući, nažalost, da TPOXX nije poboljšao vrijeme oporavka od mpoxa. S obzirom na te nalaze, široka primjena TPOXX-a za ovu indikaciju nije se pokazala korisnom te je potrebno istraživati druge strategije liječenja.

U konačnici, ovakva ispitivanja pružaju znanstveni temelj za donošenje informiranih odluka o liječenju i usmjeravaju daljnja istraživanja prema učinkovitim terapijama za trenutne i buduće epidemije. Ona su ključna za razlikovanje stvarne medicinske pomoći od lažne nade, čak i pod pritiskom javnozdravstvene krize.

Izvor: University of California