L'émergence de nouvelles maladies représente un défi constant pour la science médicale, nous laissant souvent sans méthodes de traitement immédiatement disponibles et dont l'efficacité est prouvée. Les expériences des épidémies récentes soulignent l'importance critique d'une réponse scientifique rapide. Des chercheurs de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) ont démontré que la recherche scientifique cruciale pour trouver des médicaments ne doit pas attendre la fin d'une situation de crise, mais peut et doit être menée en parallèle. La pandémie de mpox, anciennement connue sous le nom de variole du singe, a servi d'important terrain d'essai pour de tels efforts.

Lors de l'épidémie mondiale de mpox en 2022, les États-Unis ont enregistré plus de 20 000 cas de maladie et près de soixante décès. La ville de San Francisco figurait parmi les zones les plus touchées. Bien que l'Organisation mondiale de la Santé (OMS) ait levé en mai 2023 le statut d'urgence de santé publique de portée internationale (USPPI) pour le mpox, la maladie continue de représenter un défi sanitaire dans de nombreuses régions du monde et nécessite une surveillance et des recherches continues.

Modes de transmission du virus mpox

Le virus mpox se propage principalement par contact étroit avec une personne infectée. La transmission se produit lorsqu'une personne saine entre en contact avec des lésions cutanées, des fluides corporels (tels que le liquide des vésicules, le pus ou le sang des lésions) ou les croûtes d'une personne infectée. Le virus peut également se transmettre d'homme à homme par des gouttelettes respiratoires lors d'un contact face à face prolongé, bien que cette voie soit considérée comme moins efficace. De plus, les objets et surfaces contaminés, tels que la literie, les vêtements ou les serviettes utilisés par une personne infectée, peuvent être une source d'infection. La transmission verticale, de la mère à l'enfant pendant la grossesse ou l'accouchement, est également possible.

Au cours de l'épidémie de 2022, une augmentation significative de la transmission sexuelle a été observée, en particulier chez les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes. Bien que le mpox ne soit pas classé exclusivement comme une maladie sexuellement transmissible, un contact physique étroit lors de rapports sexuels, y compris un contact peau à peau avec des lésions, représente une situation à haut risque de transmission.

Différentes souches virales et leurs caractéristiques

Le virus mpox appartient au genre Orthopoxvirus, qui comprend également le virus de la variole. Il existe deux principaux groupes génétiques, ou clades, du virus mpox : le Clade I et le Clade II. Historiquement, le Clade I, qui a principalement circulé en Afrique centrale (par exemple, en République démocratique du Congo) et en Afrique de l'Est, est associé à des formes plus graves de la maladie et à un taux de mortalité plus élevé, pouvant atteindre 10 %. D'autre part, le Clade II, traditionnellement présent en Afrique de l'Ouest, provoque généralement un tableau clinique plus léger. L'épidémie mondiale qui a débuté en 2022 a été causée par un sous-type du Clade II, connu sous le nom de Clade IIb, après s'être initialement propagé en Europe, puis aux États-Unis. Comprendre les différences entre les clades est crucial pour l'évaluation des risques et le développement de stratégies de traitement et de prévention spécifiques.

Symptomatologie et tableau clinique du mpox

Le mpox peut provoquer un inconfort important et se caractérise par des vésicules douloureuses et une éruption cutanée pouvant entraîner une défiguration cutanée temporaire ou permanente. Les symptômes typiques comprennent la fièvre, les maux de tête, les douleurs musculaires, les maux de dos, l'épuisement et le gonflement des ganglions lymphatiques, ce qui est un signe caractéristique aidant à distinguer le mpox d'autres maladies éruptives, comme la varicelle. L'éruption cutanée apparaît généralement 1 à 3 jours après le début de la fièvre, commençant souvent sur le visage, puis s'étendant à d'autres parties du corps, y compris les paumes des mains et la plante des pieds, la muqueuse buccale, les organes génitaux et les yeux.

Dans la plupart des cas, le mpox est une maladie auto-limitante et les symptômes disparaissent d'eux-mêmes en deux à quatre semaines. Le risque d'issue fatale avec le Clade IIb, qui a causé la récente épidémie, est relativement faible. Cependant, la maladie peut prendre une forme plus grave et comporter un risque de complications et de décès, en particulier chez les enfants, les femmes enceintes et les personnes dont le système immunitaire est affaibli, surtout si elles n'ont pas été vaccinées contre la variole (le vaccin antivariolique offre une certaine protection croisée contre le mpox).

Le traitement principal des patients atteints de mpox vise à soulager les symptômes, tels que le contrôle de la douleur et de la fièvre, et à prévenir les infections bactériennes secondaires des lésions cutanées. Une hydratation et une nutrition adéquates sont également importantes pour la guérison.

Défis et succès dans la conduite d'essais cliniques pendant une épidémie

Historiquement, le lancement d'essais cliniques lors d'épidémies de maladies infectieuses a représenté un défi de taille en raison de l'urgence de la situation, des obstacles logistiques et des dilemmes éthiques. Cependant, une équipe de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF), dirigée par le Dr Annie Luetkemeyer, responsable de l'unité pour l'avancement mondial des essais cliniques (ACTG), a réussi à lancer relativement rapidement un essai clinique international. Le Dr Luetkemeyer souligne que la clé du succès résidait dans les travaux préalablement réalisés et les données existantes sur l'innocuité et l'efficacité potentielle du médicament tecovirimat (également connu sous le nom de TPOXX) contre le virus de la variole, un proche parent du virus mpox. La capacité à lancer rapidement un essai clinique, moins d'un an après le début de l'épidémie, a été cruciale pour obtenir des données scientifiques en temps réel.

Au cours de l'épidémie de 2022, les Centres de contrôle et de prévention des maladies des États-Unis (CDC) ont autorisé les médecins à prescrire du tecovirimat à certains patients dans le cadre d'un programme d'accès élargi (usage compassionnel), compte tenu de l'absence de traitements approuvés pour le mpox. La plupart des médecins prescrivaient du tecovirimat, un antiviral connu pour son efficacité contre la variole.

Résultats de l'étude sur le tecovirimat (TPOXX)

L'essai clinique mené par l'UCSF visait à déterminer l'efficacité réelle du tecovirimat dans le traitement du mpox. Les résultats ont montré que le TPOXX est un médicament sûr et bien toléré chez les patients atteints de mpox. Malheureusement, l'étude n'a pas démontré que l'utilisation du tecovirimat accélérait le temps de guérison des patients ou réduisait la durée des symptômes par rapport à un placebo. L'une des explications possibles pour lesquelles le TPOXX n'a pas montré l'efficacité attendue réside dans la pharmacocinétique du médicament – il est possible que le schéma posologique actuel ou la forme pharmaceutique du médicament ne soit pas optimal pour atteindre une concentration suffisante du médicament sur le site d'action du virus mpox. Il est également possible que le tecovirimat soit plus efficace s'il était administré en association avec un autre médicament antiviral. Enfin, on ne peut exclure la possibilité que le TPOXX, malgré des résultats précliniques prometteurs sur la variole chez l'animal, ne soit tout simplement pas un médicament suffisamment efficace spécifiquement pour le mpox.

Il est intéressant de noter qu'une étude parallèle, menée principalement auprès d'enfants en République démocratique du Congo, où circule un clade différent (Clade I) du virus mpox, est parvenue à des conclusions très similaires sur l'(in)efficacité du tecovirimat. Ces résultats soulignent l'importance d'essais cliniques rigoureux, même pour les médicaments qui semblent prometteurs sur la base d'études in vitro ou de leur efficacité contre des virus apparentés.

Équité et éthique dans les essais cliniques : Inclusion des femmes enceintes et des enfants

Les femmes enceintes et les enfants sont souvent plus susceptibles de connaître des issues graves aux maladies infectieuses, y compris le mpox, en raison des spécificités de leur système immunitaire. Malgré cela, ces groupes ont historiquement été souvent exclus des premières phases des essais cliniques de nouveaux médicaments par mesure de précaution et par crainte d'éventuels effets indésirables. Une telle pratique, bien que guidée par la prudence, conduit à un manque de données sur l'innocuité et l'efficacité des médicaments dans ces populations. Par conséquent, les fabricants de médicaments ne peuvent pas soumettre de demandes d'autorisation de mise sur le marché pour leurs médicaments dans ces groupes, ce qui signifie que les femmes enceintes et les enfants doivent parfois attendre des années pour avoir accès à des médicaments vitaux qui sont disponibles pour la population générale.

L'essai mené par l'UCSF a été conçu dans le but de surmonter ces obstacles. Le Dr Luetkemeyer explique : « Notre essai a été conçu pour permettre l'inclusion des femmes enceintes et des enfants dans un bras ouvert de l'étude, aux côtés des patients qui étaient très malades, car il était considéré comme contraire à l'éthique de randomiser des personnes à haut risque de mauvais résultats pour recevoir potentiellement un placebo. »

Conception innovante d'essais cliniques

Les essais cliniques randomisés contrôlés (ECR) sont considérés comme la « référence absolue » en science médicale. La randomisation, qui peut être comparée à un tirage au sort pour sélectionner des équipes, garantit que le groupe de participants recevant le médicament expérimental est comparable au groupe ne le recevant pas (ou recevant un placebo). Cela garantit que toutes les caractéristiques susceptibles d'affecter la sensibilité d'une personne au médicament, telles que la génétique, le sexe ou l'âge, sont également représentées dans les deux groupes, minimisant ainsi les biais.

L'étude de l'UCSF a maintenu les principes d'un essai randomisé contrôlé, mais avec une approche innovante qui comprenait trois bras, dont seulement deux étaient randomisés. Comme le précise le Dr Luetkemeyer : « Nous n'avons pas randomisé les femmes enceintes, les enfants, les personnes atteintes de mpox sévère ou celles dont le système immunitaire était affaibli, car nous avons compris qu'elles présentaient un risque accru de maladie grave. » Au lieu de cela, il a été veillé à ce qu'ils fassent partie d'un troisième bras « ouvert » de l'étude. Cette approche a permis à ces groupes vulnérables de recevoir le traitement considéré à l'époque comme les meilleurs soins disponibles (dans ce cas, le tecovirimat, car il était disponible via des programmes d'accès élargi), tout en collectant simultanément des données précieuses qui aideront à façonner les futurs traitements pour eux. Les résultats de ce bras ouvert ont été pris en compte lors de l'analyse des résultats globaux de l'étude, garantissant la validité scientifique tout en respectant les principes éthiques.

La recherche de nouvelles options thérapeutiques pour le mpox

Bien que le tecovirimat ne se soit pas avéré être une solution pour une guérison plus rapide du mpox, la recherche se poursuit. L'un des médicaments prometteurs est le brincidofovir, un autre antiviral approuvé pour le traitement de la variole. Des tests en laboratoire (in vitro) ont montré que le brincidofovir a une activité contre le virus mpox. Les Centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC) autorisent déjà les médecins à prescrire du brincidofovir aux patients atteints de formes graves de mpox, également dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel de médicaments.

Outre les médicaments antiviraux, les chercheurs explorent également le potentiel des anticorps monoclonaux. Il s'agit d'anticorps produits en laboratoire, conçus pour cibler des antigènes spécifiques sur le virus, similaires à ceux développés et utilisés pour traiter la COVID-19. Les anticorps monoclonaux pourraient offrir une immunisation passive et aider à neutraliser le virus chez les personnes infectées.

Le rôle indispensable des essais cliniques dans les urgences sanitaires

Les essais cliniques comme celui mené par l'UCSF pour le mpox sont absolument indispensables lors des épidémies. Ils permettent une évaluation scientifique pour déterminer si des traitements prometteurs, mais encore expérimentaux, tels que le tecovirimat, sont sûrs et efficaces. Pendant l'épidémie de mpox, il y a eu une forte demande de tecovirimat par le biais de programmes d'accès élargi. Cependant, sans données issues d'essais randomisés contrôlés, son bénéfice réel ne pouvait être déterminé avec certitude. L'étude de l'UCSF, ainsi que les recherches menées en République démocratique du Congo, ont répondu à cette question importante, montrant malheureusement que le TPOXX n'améliorait pas le temps de guérison du mpox. Compte tenu de ces résultats, l'utilisation généralisée du TPOXX pour cette indication ne s'est pas avérée bénéfique et d'autres stratégies de traitement doivent être explorées.

En fin de compte, de tels essais fournissent la base scientifique pour prendre des décisions éclairées en matière de traitement et orientent les recherches futures vers des thérapies efficaces pour les épidémies actuelles et futures. Ils sont cruciaux pour distinguer l'aide médicale réelle des faux espoirs, même sous la pression d'une crise de santé publique.

Source : Université de Californie