Pojawienie się nowych chorób stanowi ciągłe wyzwanie dla nauk medycznych, często pozostawiając nas bez natychmiast dostępnych i sprawdzonych skutecznych metod leczenia. Doświadczenia z ostatnich epidemii podkreślają krytyczne znaczenie szybkiej reakcji naukowej. Naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) wykazali, że kluczowe badania naukowe nad znalezieniem leków nie muszą czekać na zakończenie sytuacji kryzysowej, ale mogą i powinny być prowadzone równolegle z nią. Pandemia mpox, wcześniej znana jako ospa małpia, posłużyła jako ważny poligon doświadczalny dla takich wysiłków.

Podczas globalnej epidemii mpox w 2022 roku, Stany Zjednoczone odnotowały ponad 20 000 przypadków zachorowań i prawie sześćdziesiąt zgonów. Miasto San Francisco znalazło się wśród najbardziej dotkniętych obszarów. Chociaż Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) w maju 2023 roku zniosła dla mpox status zagrożenia zdrowia publicznego o zasięgu międzynarodowym (PHEIC), choroba ta nadal stanowi wyzwanie zdrowotne w wielu częściach świata i wymaga ciągłego nadzoru oraz badań.

Drogi przenoszenia wirusa mpox

Wirus mpox rozprzestrzenia się głównie poprzez bliski kontakt z osobą zakażoną. Do przeniesienia dochodzi, gdy zdrowa osoba ma kontakt ze zmianami skórnymi, płynami ustrojowymi (takimi jak płyn z pęcherzyków, ropa lub krew ze zmian) lub strupami osoby zakażonej. Wirus może również przenosić się z człowieka na człowieka drogą kropelkową podczas dłuższego kontaktu twarzą w twarz, chociaż ta droga jest uważana za mniej skuteczną. Dodatkowo, zanieczyszczone przedmioty i powierzchnie, takie jak pościel, odzież lub ręczniki używane przez osobę zakażoną, mogą być źródłem zakażenia. Możliwe jest również przeniesienie wertykalne, z matki na dziecko podczas ciąży lub porodu.

Podczas epidemii w 2022 roku zaobserwowano znaczny wzrost przenoszenia drogą płciową, szczególnie wśród mężczyzn utrzymujących stosunki seksualne z mężczyznami. Chociaż mpox nie jest klasyfikowany wyłącznie jako choroba przenoszona drogą płciową, bliski kontakt fizyczny podczas stosunku seksualnego, w tym kontakt skóry ze skórą ze zmianami, stanowi sytuację wysokiego ryzyka przeniesienia.

Różne szczepy wirusa i ich charakterystyka

Wirus mpox należy do rodzaju Orthopoxvirus, do którego należy również wirus ospy prawdziwej (variola). Istnieją dwie główne grupy genetyczne, czyli klady wirusa mpox: Klad I i Klad II. Historycznie Klad I, który dominująco krążył w Afryce Środkowej (np. Demokratyczna Republika Konga) i Afryce Wschodniej, wiąże się z cięższymi postaciami choroby i wyższą śmiertelnością, która może osiągnąć nawet 10%. Z drugiej strony, Klad II, tradycyjnie obecny w Afryce Zachodniej, zwykle powoduje łagodniejszy obraz kliniczny. Globalną epidemię, która rozpoczęła się w 2022 roku, spowodował podtyp Kladu II, znany jako Klad IIb, po tym jak początkowo rozprzestrzenił się w Europie, a następnie w Stanach Zjednoczonych. Zrozumienie różnic między kladami jest kluczowe dla oceny ryzyka i opracowania specyficznych strategii leczenia i profilaktyki.

Symptomatologia i obraz kliniczny mpox

Mpox może powodować znaczny dyskomfort, a charakteryzuje się bolesnymi pęcherzami i wysypką, która może prowadzić do tymczasowego lub trwałego oszpecenia skóry. Typowe objawy obejmują gorączkę, ból głowy, bóle mięśni, bóle pleców, wyczerpanie oraz powiększone węzły chłonne, co jest charakterystycznym objawem pomagającym odróżnić mpox od niektórych innych chorób z wysypką, takich jak ospa wietrzna. Wysypka zwykle pojawia się od 1 do 3 dni po wystąpieniu gorączki, często zaczynając się na twarzy, a następnie rozprzestrzeniając się na inne części ciała, w tym dłonie i podeszwy stóp, błonę śluzową jamy ustnej, narządy płciowe oraz oczy.

W większości przypadków mpox jest chorobą samoograniczającą się i objawy ustępują samoistnie w ciągu dwóch do czterech tygodni. Ryzyko zgonu w przypadku Kladu IIb, który spowodował ostatnią epidemię, jest stosunkowo niskie. Jednakże choroba może przybrać cięższą postać i nieść ryzyko powikłań oraz zgonu, szczególnie u dzieci, kobiet w ciąży i osób z osłabionym układem odpornościowym, zwłaszcza jeśli nie były szczepione przeciwko ospie prawdziwej (szczepionka przeciwko ospie prawdziwej zapewnia pewną ochronę krzyżową przed mpox).

Podstawowe leczenie pacjentów chorych na mpox koncentruje się na łagodzeniu objawów, takich jak kontrolowanie bólu i gorączki, oraz zapobieganiu wtórnym zakażeniom bakteryjnym zmian skórnych. Odpowiednie nawodnienie i odżywianie są również ważne dla powrotu do zdrowia.

Wyzwania i sukcesy w prowadzeniu badań klinicznych podczas epidemii

Historycznie rzecz biorąc, rozpoczynanie badań klinicznych podczas wybuchów chorób zakaźnych stanowiło znaczne wyzwanie ze względu na pilność sytuacji, przeszkody logistyczne i dylematy etyczne. Jednak zespołowi z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF), kierowanemu przez dr Annie Luetkemeyer, kierowniczkę jednostki ds. globalnego postępu badań klinicznych (ACTG), udało się stosunkowo szybko uruchomić międzynarodowe badanie kliniczne. Dr Luetkemeyer podkreśla, że klucz do sukcesu leżał w wcześniej wykonanej pracy i istniejących danych dotyczących bezpieczeństwa i potencjalnej skuteczności leku tekowirymat (znanego również jako TPOXX) przeciwko wirusowi ospy prawdziwej, bliskiemu krewnemu wirusa mpox. Zdolność do szybkiego rozpoczęcia badania klinicznego, w ciągu niespełna roku od początku epidemii, była kluczowa dla uzyskania danych naukowych w czasie rzeczywistym.

Podczas epidemii w 2022 roku amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) zezwoliły lekarzom na przepisywanie tekowirymatu niektórym pacjentom w ramach programu rozszerzonego dostępu (badawcze zastosowanie), ze względu na brak zatwierdzonych metod leczenia mpox. Większość lekarzy przepisywała właśnie tekowirymat, lek przeciwwirusowy, o którym wiedziano, że jest skuteczny przeciwko ospie prawdziwej.

Wyniki badania dotyczącego tekowirymatu (TPOXX)

Badanie kliniczne prowadzone przez UCSF miało na celu ustalenie rzeczywistej skuteczności tekowirymatu w leczeniu mpox. Wyniki wykazały, że TPOXX jest lekiem bezpiecznym i dobrze tolerowanym przez pacjentów chorych na mpox. Niestety, badanie nie wykazało, aby stosowanie tekowirymatu przyspieszało czas powrotu pacjentów do zdrowia lub skracało czas trwania objawów w porównaniu z placebo. Jednym z możliwych wyjaśnień, dlaczego TPOXX nie wykazał oczekiwanej skuteczności, leży w farmakokinetyce leku – możliwe, że obecny sposób dawkowania lub postać farmaceutyczna leku nie jest optymalna do osiągnięcia wystarczającego stężenia leku w miejscu działania wirusa mpox. Istnieje również możliwość, że tekowirymat byłby skuteczniejszy, gdyby był stosowany w połączeniu z innym lekiem przeciwwirusowym. Wreszcie, nie można wykluczyć możliwości, że TPOXX, pomimo obiecujących wyników badań przedklinicznych na zwierzętach dotyczących ospy prawdziwej, po prostu nie jest wystarczająco skutecznym lekiem specyficznie dla mpox.

Co ciekawe, równolegle przeprowadzone badanie, głównie wśród dzieci w Demokratycznej Republice Konga, gdzie krąży inny klad (Klad I) wirusa mpox, doszło do bardzo podobnych wniosków dotyczących (nie)skuteczności tekowirymatu. Odkrycia te podkreślają znaczenie rygorystycznych badań klinicznych nawet w przypadku leków, które wydają się obiecujące na podstawie badań in vitro lub skuteczności przeciwko pokrewnym wirusom.

Sprawiedliwość i etyka w badaniach klinicznych: Włączanie kobiet w ciąży i dzieci

Kobiety w ciąży i dzieci są często bardziej podatne na cięższe następstwa chorób zakaźnych, w tym mpox, ze względu na specyfikę ich układu odpornościowego. Mimo to, grupy te historycznie często były wykluczane z wczesnych faz badań klinicznych nowych leków ze względów ostrożnościowych i obawy przed możliwymi szkodliwymi skutkami. Taka praktyka, choć podyktowana ostrożnością, prowadzi do braku danych na temat bezpieczeństwa i skuteczności leków w tych populacjach. W konsekwencji producenci leków nie mogą składać wniosków o zatwierdzenie stosowania swoich leków w tych grupach, co oznacza, że kobiety w ciąży i dzieci czasami muszą czekać latami na dostęp do ratujących życie leków, które są dostępne dla populacji ogólnej.

Badanie przeprowadzone przez UCSF zostało zaprojektowane z zamiarem przezwyciężenia tych przeszkód. Dr Luetkemeyer wyjaśnia: „Nasze badanie zostało tak zaprojektowane, aby umożliwić włączenie kobiet w ciąży i dzieci do otwartego ramienia badania, wraz z pacjentami, którzy byli bardzo chorzy, ponieważ uznano za nieetyczne randomizowanie osób o wysokim ryzyku złych wyników do potencjalnego otrzymywania placebo”.

Innowacyjny projekt badania klinicznego

Randomizowane kontrolowane badania kliniczne (RCT) są uważane za „złoty standard” w naukach medycznych. Randomizacja, którą można porównać do rzutu monetą w celu wyboru drużyn, zapewnia, że grupa uczestników otrzymująca badany lek jest porównywalna z grupą, która go nie otrzymuje (lub otrzymuje placebo). Zapewnia to, że wszystkie cechy, które mogłyby wpłynąć na podatność osoby na lek, takie jak genetyka, płeć czy wiek, są jednakowo reprezentowane w obu grupach, minimalizując stronniczość.

Badanie UCSF utrzymało zasady randomizowanego kontrolowanego badania, ale z innowacyjnym podejściem, które obejmowało trzy ramiona, z których tylko dwa były randomizowane. Jak wyjaśnia dr Luetkemeyer: „Nie randomizowaliśmy kobiet w ciąży, dzieci, osób z ciężką postacią mpox ani osób z osłabionym układem odpornościowym, ponieważ rozumieliśmy, że są one narażone na zwiększone ryzyko ciężkiej choroby”. Zamiast tego zapewniono, że będą one częścią trzeciego, „otwartego” ramienia badania. Takie podejście umożliwiło tym wrażliwym grupom otrzymanie leczenia, które w tamtym czasie uważano za najlepszą dostępną opiekę (w tym przypadku tekowirymat, ponieważ był dostępny w ramach programów rozszerzonego dostępu), przy jednoczesnym gromadzeniu cennych danych, które pomogą w kształtowaniu przyszłych metod leczenia dla nich. Wyniki z tego otwartego ramienia zostały uwzględnione podczas analizy ogólnych wyników badania, zapewniając naukową ważność przy jednoczesnym poszanowaniu zasad etycznych.

Poszukiwanie nowych opcji terapeutycznych dla mpox

Chociaż tekowirymat nie okazał się rozwiązaniem na szybszy powrót do zdrowia po mpox, badania trwają. Jednym z obiecujących leków jest brincydofowir, kolejny lek przeciwwirusowy zatwierdzony do leczenia ospy prawdziwej. Badania laboratoryjne (in vitro) wykazały, że brincydofowir wykazuje aktywność przeciwko wirusowi mpox. Centra Kontroli i Prewencji Chorób (CDC) już zezwalają lekarzom na przepisywanie brincydofowiru pacjentom z ciężkimi postaciami mpox, również w ramach programu badawczego stosowania leków.

Oprócz leków przeciwwirusowych, naukowcy badają również potencjał przeciwciał monoklonalnych. Są to laboratoryjnie wytwarzane przeciwciała zaprojektowane do celowania w specyficzne antygeny na wirusie, podobne do tych, które opracowano i stosowano w leczeniu COVID-19. Przeciwciała monoklonalne mogłyby oferować bierną immunizację i pomagać w neutralizacji wirusa u osób zakażonych.

Niezastąpiona rola badań klinicznych w nagłych sytuacjach zdrowotnych

Badania kliniczne, takie jak to przeprowadzone przez UCSF dla mpox, są absolutnie niezbędne podczas wybuchów chorób. Umożliwiają one naukową ocenę, czy obiecujące, ale wciąż badane metody leczenia, takie jak tekowirymat, są bezpieczne i skuteczne. Podczas epidemii mpox istniało duże zapotrzebowanie na tekowirymat w ramach programów rozszerzonego dostępu. Jednak bez danych z randomizowanych kontrolowanych badań nie można było z całą pewnością ustalić jego rzeczywistej korzyści. Badanie UCSF, wraz z badaniami przeprowadzonymi w Demokratycznej Republice Konga, odpowiedziało na to ważne pytanie, wykazując niestety, że TPOXX nie poprawił czasu powrotu do zdrowia po mpox. Biorąc pod uwagę te wyniki, szerokie stosowanie TPOXX w tym wskazaniu nie okazało się korzystne i konieczne jest badanie innych strategii leczenia.

Ostatecznie tego typu badania dostarczają naukowych podstaw do podejmowania świadomych decyzji dotyczących leczenia i ukierunkowują dalsze badania na skuteczne terapie obecnych i przyszłych epidemii. Są one kluczowe dla odróżnienia rzeczywistej pomocy medycznej od fałszywej nadziei, nawet pod presją kryzysu zdrowia publicznego.

Źródło: Uniwersytet Kalifornijski