Śluz, substancja, którą często postrzegamy wyłącznie jako lepką i nieprzyjemną dolegliwość uboczną przeziębienia, jest w rzeczywistości jednym z najbardziej zaawansowanych i niedocenianych elementów naszego układu odpornościowego. Niedawne przełomowe badanie przeprowadzone na prestiżowym Massachusetts Institute of Technology (MIT) ujawniło, że ten biologiczny materiał zawiera niezwykle potężne cząsteczki zdolne do neutralizowania niebezpiecznych patogenów. U podstaw tego odkrycia leży zrozumienie, w jaki sposób specyficzne związki w śluzie, znane jako mucyny, aktywnie rozbrajają bakterię Salmonella enterica, jedną z najczęstszych przyczyn zatruć pokarmowych i ciężkich infekcji jelitowych na całym świecie.

Badania te otwierają zupełnie nowe horyzonty w zapobieganiu i leczeniu chorób przenoszonych drogą pokarmową i wodną. Naukowcy z MIT skupiają się teraz na opracowaniu syntetycznych wersji tych naturalnych cząsteczek, w celu stworzenia innowacyjnych terapii, które mogłyby chronić ludzi przed infekcjami, w tym tak zwaną „biegunką podróżnych”, która dotyka miliony ludzi rocznie.

Ukryta moc układu pokarmowego

Nasze ciało jest w wielu miejscach pokryte śluzem, od dróg oddechowych po przewód pokarmowy, gdzie tworzy on pierwszą linię obrony. Długo uważano, że jego rola jest głównie mechaniczna – tworzenie fizycznej bariery, która zapobiega przenikaniu drobnoustrojów. Jednak zespół pod kierownictwem profesor inżynierii biologicznej Kathariny Ribbeck od lat udowadnia, że rola śluzu jest znacznie bardziej złożona. Ich praca wykazała, że śluz nie jest bierną barierą, lecz aktywną tarczą biochemiczną.

Kluczowymi składnikami śluzu są mucyny, duże i złożone cząsteczki o unikalnej strukturze przypominającej szczotkę do butelek. Składają się z białkowego „kręgosłupa”, do którego przyczepione są liczne łańcuchy złożonych cukrów, znanych jako glikany. To właśnie ta złożona struktura pozwala mucynom na interakcję z drobnoustrojami w zdumiewający sposób. Wcześniejsze badania profesor Ribbeck już wykazały, jak mucyny mogą skutecznie neutralizować pałeczkę cholery (Vibrio cholerae), niebezpieczną bakterię Pseudomonas aeruginosa, a nawet grzyba Candida albicans.

Odkrywanie mechanizmu: Jak mucyny neutralizują Salmonellę

W najnowszym badaniu, opublikowanym w prestiżowym czasopiśmie Cell Reports, badacze skupili się na interakcji między mucynami z układu pokarmowego a bakterią Salmonella enterica. Aby skutecznie zainfekować komórki gospodarza, Salmonella musi aktywować swój zaawansowany arsenał molekularny. Arsenał ten obejmuje tak zwany system sekrecji typu 3 (T3SS), który działa jak miniaturowa igła molekularna lub strzykawka. Za jego pomocą bakteria wstrzykuje własne białka bezpośrednio do komórek ludzkich, przejmując nad nimi kontrolę i wywołując reakcję zapalną oraz objawy choroby.

Instrukcje genetyczne do budowy tego systemu ataku znajdują się na specyficznym fragmencie bakteryjnego DNA, znanym jako „wyspa patogeniczności Salmonella 1” (SPI-1). Naukowcy z MIT odkryli, że gdy wystawią Salmonellę na działanie mucyny o nazwie MUC2, która naturalnie występuje w jelitach, bakteria gwałtownie przestaje produkować białka kodowane na SPI-1. Innymi słowy, mucyna pozbawia ją kluczowej broni, a ona staje się niezdolna do infekcji.

Dzięki dalszym badaniom zespół odkrył również precyzyjny mechanizm molekularny stojący za tym zjawiskiem. MUC2 działa poprzez celowanie i dezaktywację kluczowego białka regulatorowego w bakterii, znanego jako HilD. Białko to działa jak główny przełącznik – gdy jest aktywne, uruchamia całą kaskadę genów na wyspie SPI-1, co aktywuje produkcję systemu T3SS. Mucyny blokują HilD, zatrzymując cały mechanizm ataku, zanim jeszcze się rozpoczął.

Struktura jest kluczowa: Cukry potrzebują wsparcia

Wykorzystując zaawansowane symulacje komputerowe i eksperymenty laboratoryjne, badaczom udało się zidentyfikować dokładne części mucyny odpowiedzialne za tę blokadę. Wykazano, że określone monosacharydy (cukry proste) w łańcuchach glikanowych, w szczególności GlcNAc i GalNAc, mogą wiązać się z dokładnie określonym miejscem na białku HilD. Jednak badanie ujawniło również kluczowy szczegół: same, izolowane cukry nie mają prawie żadnego efektu. Mogą wyłączyć HilD tylko wtedy, gdy są przyłączone do białkowego kręgosłupa mucyny. Wskazuje to, że cała „szczotkowata” architektura mucyny odgrywa kluczową rolę, umożliwiając optymalną prezentację i wiązanie cukrów z docelowym białkiem w bakterii.

Co ciekawe, badacze odkryli, że podobną zdolność ma również mucyna MUC5AC, która dominuje w żołądku, co sugeruje, że organizm posiada wielokrotne, uzupełniające się mechanizmy obronne. Co więcej, wykazano, że zarówno MUC2, jak i MUC5AC mogą w ten sam sposób wyłączać geny wirulencji również u innych spokrewnionych patogenów bakteryjnych, które także wykorzystują HilD jako swój główny przełącznik regulatorowy.

Od laboratorium do apteki: Przyszłość syntetycznych mucyn

To odkrycie ma nie tylko znaczenie akademickie; otwiera drzwi do rozwoju zupełnie nowej klasy środków profilaktycznych i terapeutycznych. Zespół profesor Ribbeck planuje teraz wykorzystać zdobytą wiedzę do zaprojektowania i produkcji syntetycznych mucyn – cząsteczek, które naśladowałyby funkcję naturalnych mucyn, ale mogłyby być produkowane w dużych ilościach i stosowane celowo.

Badania z innych laboratoriów wykazały, że Salmonella ma strategię unikania obrony gospodarza, polegającą na wyszukiwaniu i atakowaniu części przewodu pokarmowego, w których warstwa śluzu jest cienka lub nieistniejąca. „Jedną z możliwych strategii byłoby wzmocnienie tych słabych punktów w barierze śluzowej, aby chronić obszary o ograniczonej ilości mucyny”, wyjaśnia dr Kelsey Wheeler, jedna z głównych autorek badania.

Istnieje kilka realnych scenariuszy zastosowania tych syntetycznych cząsteczek. Jednym z najbardziej obiecujących jest ich dodawanie do doustnych soli nawadniających. Są to mieszaniny elektrolitów i cukrów, które rozpuszcza się w wodzie i stosuje w leczeniu odwodnienia spowodowanego biegunką. Dzięki dodaniu syntetycznych mucyn pacjent nie tylko uzupełniałby utracone płyny, ale jednocześnie otrzymywałby substancję czynną, która zwalcza samą przyczynę infekcji.

Innym potencjalnym zastosowaniem jest opracowanie tabletek do żucia, które można by przyjmować profilaktycznie, na przykład przed podróżą do obszarów, gdzie zakażenia jelitowe są częste. Taka „profilaktyka przedekspozycyjna” mogłaby zapobiec ogromnym stratom w produktywności i kosztom leczenia oraz znacznie zmniejszyć ludzkie cierpienie związane z tymi chorobami. „Mimetyki mucyn byłyby szczególnie przydatne jako środek zapobiegawczy, ponieważ właśnie w ten sposób organizm rozwinął śluz – jako część wrodzonego układu odpornościowego, który zapobiega w ogóle wystąpieniu infekcji”, podsumowuje dr Wheeler. Opracowanie takich rozwiązań mogłoby stanowić tanie i skuteczne rozwiązanie globalnego problemu zdrowotnego, który co roku powoduje miliardy dolarów strat.