Sluz, tvar koju često percipiramo isključivo kao ljepljivu i neugodnu nuspojavu prehlade, zapravo je jedan od najsofisticiranijih i podcijenjenih elemenata našeg imunosnog sustava. Nedavna revolucionarna studija provedena na uglednom Massachusetts Institute of Technology (MIT) otkrila je da ovaj biološki materijal sadrži iznimno moćne molekule sposobne neutralizirati opasne patogene. U središtu ovog otkrića je spoznaja kako specifični spojevi unutar sluzi, poznati kao mucini, aktivno razoružavaju bakteriju Salmonella enterica, jednog od najčešćih uzročnika trovanja hranom i teških crijevnih infekcija diljem svijeta.

Ovo istraživanje otvara potpuno nove horizonte u prevenciji i liječenju bolesti koje se prenose hranom i vodom. Znanstvenici s MIT-a sada su usmjereni na razvoj sintetičkih inačica ovih prirodnih molekula, s ciljem stvaranja inovativnih terapija koje bi mogle zaštititi ljude od infekcija, uključujući i takozvani "putnički proljev" koji pogađa milijune ljudi godišnje.

Skrivena moć probavnog sustava

Naše tijelo obloženo je sluzi na mnogim mjestima, od dišnih puteva do probavnog trakta, gdje ona stvara prvu liniju obrane. Dugo se smatralo da je njezina uloga primarno mehanička – stvaranje fizičke barijere koja sprječava prodor mikroba. Međutim, tim predvođen profesoricom biološkog inženjerstva Katharinom Ribbeck već godinama dokazuje da je uloga sluzi daleko kompleksnija. Njihov rad je pokazao da sluz nije pasivna prepreka, već aktivni biokemijski štit.

Ključni sastojci sluzi su mucini, velike i kompleksne molekule koje imaju jedinstvenu strukturu nalik na četku za boce. Sastoje se od proteinske "kralježnice" na koju su vezani brojni lanci složenih šećera, poznatih kao glikani. Upravo ta složena struktura omogućuje mucinima interakciju s mikrobima na zapanjujuće načine. Prijašnja istraživanja profesorice Ribbeck već su demonstrirala kako mucini mogu učinkovito neutralizirati uzročnika kolere (Vibrio cholerae), opasnu bakteriju Pseudomonas aeruginosa, pa čak i gljivicu Candida albicans.

Razotkrivanje mehanizma: Kako mucini neutraliziraju Salmonelu

U najnovijoj studiji, objavljenoj u prestižnom časopisu Cell Reports, istraživači su se fokusirali na interakciju između mucina iz probavnog sustava i bakterije Salmonella enterica. Da bi uspješno inficirala stanice domaćina, Salmonella mora aktivirati svoj sofisticirani molekularni arsenal. Taj arsenal uključuje takozvani sekrecijski sustav tipa 3 (T3SS), koji funkcionira poput minijaturne molekularne igle ili šprice. Pomoću njega, bakterija ubrizgava vlastite proteine izravno u ljudske stanice, preuzimajući kontrolu nad njima i izazivajući upalni odgovor i simptome bolesti.

Genetske upute za izgradnju ovog napadačkog sustava nalaze se na specifičnom dijelu bakterijske DNK, poznatom kao "otok patogenosti Salmonella 1" (SPI-1). Znanstvenici s MIT-a otkrili su da kada Salmonellu izlože mucinu nazvanom MUC2, koji se prirodno nalazi u crijevima, bakterija naglo prestaje proizvoditi proteine kodirane na SPI-1. Drugim riječima, mucin joj oduzima ključno oružje i ona postaje nesposobna za infekciju.

Daljnjim proučavanjem, tim je otkrio i precizan molekularni mehanizam koji stoji iza ovog fenomena. MUC2 djeluje tako što cilja i deaktivira ključni regulatorni protein u bakteriji, poznat kao HilD. Ovaj protein djeluje kao glavni prekidač – kada je aktivan, on pokreće cijelu kaskadu gena na SPI-1 otoku, čime se aktivira proizvodnja T3SS sustava. Mucini blokiraju HilD, čime se cijeli napadački mehanizam zaustavlja prije nego što je i započeo.

Struktura je ključna: Šećeri trebaju potporu

Koristeći napredne računalne simulacije i laboratorijske eksperimente, istraživači su uspjeli identificirati točne dijelove mucina koji su odgovorni za ovu blokadu. Pokazalo se da se određeni monosaharidi (jednostavni šećeri) unutar glikanskih lanaca, specifično GlcNAc i GalNAc, mogu vezati za točno određeno mjesto na proteinu HilD. Međutim, studija je otkrila i ključan detalj: sami, izolirani šećeri nemaju gotovo nikakav učinak. Oni mogu isključiti HilD samo kada su pričvršćeni na proteinsku kralježnicu mucina. To ukazuje da cjelokupna "četkasta" arhitektura mucina igra presudnu ulogu, omogućujući optimalnu prezentaciju i vezanje šećera na ciljni protein u bakteriji.

Zanimljivo je da su istraživači otkrili kako sličnu sposobnost ima i mucin MUC5AC, koji se dominantno nalazi u želucu, što sugerira da tijelo ima višestruke, komplementarne obrambene mehanizme. Štoviše, pokazalo se da i MUC2 i MUC5AC mogu na isti način isključiti gene virulencije i kod drugih srodnih bakterijskih patogena koji također koriste HilD kao svoj glavni regulatorni prekidač.

Od laboratorija do ljekarne: Budućnost sintetičkih mucina

Ovo otkriće nije samo akademskog značaja; ono otvara vrata razvoju potpuno nove klase preventivnih i terapijskih sredstava. Tim profesorice Ribbeck sada planira iskoristiti stečeno znanje za dizajn i proizvodnju sintetičkih mucina – molekula koje bi oponašale funkciju prirodnih mucina, ali bi se mogle proizvoditi u velikim količinama i primjenjivati ciljano.

Istraživanja drugih laboratorija pokazala su da Salmonella ima strategiju izbjegavanja obrane domaćina tako što traži i napada dijelove probavnog trakta gdje je sloj sluzi tanak ili nepostojeći. "Jedna od zamislivih strategija bila bi jačanje tih slabih točaka u sluznoj barijeri kako bismo zaštitili područja s ograničenom količinom mucina", pojašnjava dr. Kelsey Wheeler, jedna od vodećih autorica studije.

Postoji nekoliko realnih scenarija za primjenu ovih sintetičkih molekula. Jedan od najperspektivnijih je njihovo dodavanje u oralne rehidracijske soli. To su mješavine elektrolita i šećera koje se otapaju u vodi i koriste za liječenje dehidracije uzrokovane proljevom. Dodavanjem sintetičkih mucina, pacijent ne bi samo nadoknađivao izgubljenu tekućinu, već bi istovremeno primao i aktivnu tvar koja se bori protiv samog uzročnika infekcije.

Druga potencijalna primjena je razvoj tableta za žvakanje koje bi se mogle uzimati preventivno, primjerice, prije putovanja u područja gdje su crijevne zaraze česte. Takva "profilaksa prije izlaganja" mogla bi spriječiti goleme gubitke u produktivnosti i troškove liječenja te značajno smanjiti ljudsku patnju povezanu s ovim bolestima. "Mimici mucina posebno bi bili korisni kao preventiva, jer je tijelo upravo tako i razvilo sluz – kao dio urođenog imunosnog sustava koji sprječava da do infekcije uopće dođe", zaključuje dr. Wheeler. Razvoj takvih rješenja mogao bi predstavljati jeftino i učinkovito rješenje za globalni zdravstveni problem koji svake godine uzrokuje milijarde dolara štete.