Kobiety znacznie częściej niż mężczyźni cierpią na zespół jelita drażliwego (IBS) i inne czynnościowe zaburzenia układu pokarmowego. Są to schorzenia przewlekłe, które nie zagrażają życiu, ale mogą całkowicie zmienić codzienność: od bólu brzucha, wzdęć i nieprzewidywalnych wypróżnień po stałą obawę, czy objawy pojawią się akurat w pracy, w podróży czy w trakcie spotkania towarzyskiego. Przez lata spekulowano, że „winne” są hormony, jednak bez jasnego wyjaśnienia, jak dokładnie hormony płciowe nasilają ból jelitowy. Nowe badanie naukowców z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) po raz pierwszy szczegółowo opisuje łańcuch zdarzeń w jelicie, poprzez który estrogen potęguje odczuwanie bólu, i oferuje wyjaśnienie, dlaczego kobiety częściej odczuwają bóle brzucha związane z trawieniem.

IBS zalicza się do zaburzeń wrażliwości jelit, tzw. bólu trzewnego, i według obecnych danych dotyka miliony ludzi na całym świecie. Szacunki mówią, że na zespół jelita drażliwego choruje od 5 do 10 procent populacji, w zależności od badania i zastosowanych kryteriów diagnostycznych, a w wielu analizach widoczne jest, że wśród chorych przeważają kobiety w wieku rozrodczym. W tej grupie objawy często wahają się w trakcie cyklu miesiączkowego, ciąży, karmienia piersią i perimenopauzy, co od dawna wskazywało na jasny związek z hormonami, ale dokładny mechanizm biologiczny do niedawna pozostawał niejasny.

Estrogen i komórki jelitowe – nieoczekiwani główni aktorzy

Estrogen jest głównym żeńskim hormonem płciowym, obecnym również u mężczyzn, ale w niższych stężeniach. Jego rola wykracza daleko poza układ rozrodczy: uczestniczy w regulacji metabolizmu, zdrowia kości, pracy mózgu i naczyń krwionośnych, a coraz więcej danych wskazuje na to, że silnie wpływa również na przewód pokarmowy. Hormony działają poprzez receptory – białkowe „czujniki” na powierzchni lub wewnątrz komórek – które rozpoznają obecność hormonów i uruchamiają całą kaskadę zdarzeń wewnątrzkomórkowych. Aby zrozumieć, jak dokładnie estrogen działa w jelitach, badacze musieli najpierw sprawdzić, gdzie w ogóle znajdują się jego receptory w błonie śluzowej jelit.

Logicznym pierwszym podejrzanym były komórki enterochromafinowe (EC). Są to wyspecjalizowane komórki w błonie śluzowej jelit, które produkują serotoninę – w mózgu znaną jako „hormon szczęścia”, a w układzie pokarmowym kluczowy przekaźnik sygnałów regulujący motorykę jelit i uczestniczący w powstawaniu odczuć bólowych. Komórki EC były już dobrze znane z tego, że za pośrednictwem serotoniny „rozmawiają” z włóknami nerwowymi przenoszącymi informacje z jelit do rdzenia kręgowego i mózgu. Jednak gdy naukowcy za pomocą precyzyjnych metod zaczęli „mapować” receptory estrogenowe wzdłuż jelit, czekała ich niespodzianka.

Największe stężenie receptorów estrogenowych nie znajdowało się w komórkach EC, lecz w drugiej grupie komórek enteroendokrynnych – tzw. komórkach L w dolnej części jelita grubego. Komórki L są swego rodzaju wbudowanymi „gruczołami dokrewnymi” w błonie śluzowej jelit, które produkują i uwalniają hormony, gdy tylko przez jelito przechodzi pokarm lub pojawiają się określone sygnały ze środowiska wewnętrznego. Wśród tych hormonów szczególne miejsce zajmuje peptyd YY (PYY), którego rola do niedawna była kojarzona głównie ze zmniejszaniem apetytu i przedłużaniem uczucia sytości po posiłku.

PYY – od hormonu sytości do sygnału bólu

PYY długo znajdował się w centrum zainteresowania przemysłu farmaceutycznego jako potencjalny cel dla leków przeciw otyłości. Idea była prosta: jeśli wzmocni się sygnał PYY, ludzie szybciej czuliby się syci i teoretycznie łatwiej by chudli. Kilka kandydatów na takie leki dotarło do badań klinicznych, ale programy zostały przerwane. Chociaż hormon rzeczywiście zmniejszał apetyt, wielu uczestników tych badań zgłaszało wyraźne dolegliwości trawienne, skurcze, uczucie ucisku i dyskomfortu w brzuchu, co ograniczyło bezpieczeństwo i akceptowalność terapii. W tamtym czasie nikt nie wiedział, dlaczego tak się dzieje.

W nowej pracy właśnie PYY otrzymuje zupełnie nową, nieoczekiwaną rolę – rolę wzmacniacza sygnału bólu. Naukowcy śledzili, co się dzieje, gdy estrogen dociera do komórek L w jelicie grubym samic myszy. Okazało się, że estrogen, wiążąc się ze swoimi receptorami w komórkach L, pobudza te komórki do wydzielania znacznie większej ilości PYY niż zwykle. Ten PYY następnie nie tylko wędruje do mózgu, gdzie uczestniczy w regulacji apetytu, ale działa również lokalnie, w bezpośrednim sąsiedztwie.

Konkretnie, PYY dociera do sąsiednich komórek enterochromafinowych i wiąże się z ich specyficznymi receptorami. W ten sposób komórki EC otrzymują „sygnał do działania” i uwalniają większe ilości serotoniny do okolicznej tkanki. Serotonina następnie aktywuje czuciowe włókna nerwowe w ścianie jelita – te same, które rejestrują rozciąganie, skurcze lub obecność substancji drażniących w świetle jelita. Zwiększone uwalnianie serotoniny oznacza również zwiększony przepływ impulsów przez te nerwy do rdzenia kręgowego i mózgu, co subiektywnie jest odczuwane jako intensywniejszy ból, ucisk lub dyskomfort w jamie brzusznej.

To, że taki łańcuch jest rzeczywiście zależny od estrogenu, potwierdzono szeregiem doświadczeń. Gdy badacze samicom myszy operacyjnie usunęli jajniki, poziom estrogenu spadł, komórki L wydzielały mniej PYY, komórki EC mniej serotoniny, a zwierzęta wykazywały słabsze reakcje na bodźce w jelicie. Podobny efekt osiągnięto stosując leki blokujące działanie estrogenu, PYY lub serotoniny: każde przerwanie łańcucha między komórkami L, komórkami EC i włóknami nerwowymi znacząco łagodziło odczuwanie bólu. Gdy natomiast samcom myszy podano dawki estrogenu zbliżone do poziomów u samic, ich wrażliwość jelitowa wzrosła i praktycznie zrównała się z wrażliwością samic.

Rola mikrobioty jelitowej i receptora Olfr78

Drugim kluczowym elementem układanki jest receptor nazwany Olfr78. Chociaż należy do dużej rodziny receptorów węchowych, która najczęściej kojarzona jest ze zmysłem węchu w nosie, receptor ten znajduje się również w jelitach. Jego zadaniem jest rozpoznawanie krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych – substancji takich jak octan i propionian, które powstają, gdy bakterie jelitowe fermentują określone rodzaje węglowodanów. Okazało się, że estrogen wpływa nie tylko na ilość PYY, ale także na to, jak wiele receptorów Olfr78 wykazują komórki L.

Im więcej Olfr78 na powierzchni komórek L, tym bardziej te komórki są wrażliwe na krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe krążące w treści jelita grubego. W praktyce oznacza to, że ta sama ilość metabolitów bakteryjnych – powstałych z tego samego posiłku – silniej „obudzi” komórki L w obecności wyższych poziomów estrogenu. Gdy komórki L zostaną już aktywowane, łańcuch jest już znany: uwalnianie PYY, pobudzanie komórek EC do zwiększonego uwalniania serotoniny, aktywacja włókien nerwowych i intensywniejsze doświadczanie bólu.

W ten sposób estrogen tworzy swego rodzaju „podwójne uderzenie” w wrażliwość jelitową. Z jednej strony, wyższy poziom hormonu na starcie zwiększa wydzielanie PYY, więc podstawowy poziom wrażliwości jelit jest podwyższony. Z drugiej strony, zwiększenie liczby receptorów Olfr78 czyni komórki L znacznie bardziej wrażliwymi na sygnały płynące z mikrobioty jelitowej. Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które skądinąd są ważnym źródłem energii dla komórek jelita grubego i mają liczne korzystne działania, w tym kontekście stają się wyzwalaczem zbyt silnego sygnału do układu nerwowego.

Ten mechanizm elegancko łączy trzy kluczowe elementy: hormony płciowe, komórki jelitowe produkujące hormony i neuroprzekaźniki oraz bakterie zamieszkujące jelita. U kobiet, jak się wydaje, system ten działa na „zwiększonej głośności”, więc ten sam stopień fermentacji pokarmu w jelicie może skutkować wyraźnie silniejszym bólem niż u mężczyzn. Daje to potencjalne wyjaśnienie, dlaczego kobiety, zwłaszcza w okresie wieku rozrodczego, są bardziej wrażliwe na określone rodzaje żywności i częściej zgłaszają bóle brzucha po posiłkach.

Dieta, FODMAP i wrażliwość jelit

Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe powstają, gdy bakterie jelitowe rozkładają fermentujące węglowodany, znane pod wspólnym skrótem FODMAP (fermentujące oligo-, di- i monosacharydy oraz poliole). Właśnie na tej grupie węglowodanów opiera się dieta low-FODMAP, jedno z najlepiej przebadanych podejść żywieniowych w leczeniu IBS. W pierwszej fazie tej diety nacisk kładzie się na silną redukcję FODMAP – z jadłospisu tymczasowo wyklucza się produkty bogate we fruktozę i fruktany (jak jabłka, gruszki, arbuz, pszenica, cebula i czosnek), laktozę (określone rodzaje mleka i produktów mlecznych), galaktany (rośliny strączkowe) i poliole (sorbitol, mannitol i podobne słodziki).

Liczne badania z randomizacją wykazały, że taka restrykcyjna faza odżywiania low-FODMAP może u znacznej części pacjentów zmniejszyć ból brzucha, wzdęcia, gazy i zaburzenia wypróżnień. Porównania z klasyczną terapią farmakologiczną pokazują, że starannie prowadzona dieta może być równie skuteczna, a czasem lepsza niż standardowe leki w łagodzeniu objawów. Niemniej jednak, wytyczne ekspertów ostrzegają, że tak restrykcyjną fazę należy prowadzić przez ograniczony czas i pod nadzorem specjalisty, ponieważ długotrwałe wykluczanie całych grup produktów może zubożyć dietę i niekorzystnie wpłynąć na różnorodność mikrobioty jelitowej.

Kluczową częścią podejścia low-FODMAP jest tak naprawdę druga faza – stopniowe ponowne wprowadzanie poszczególnych grup FODMAP do diety i testowanie osobistej tolerancji. Zamiast trwałego zakazu „problemowych” produktów, celem jest znalezienie ilości i kombinacji, które u danej osoby nie wywołują znaczących objawów. Nowy wgląd w rolę estrogenu, PYY i receptora Olfr78 daje teraz również biologiczne wyjaśnienie, dlaczego ten sam jadłospis nie działa tak samo u wszystkich i dlaczego objawy u tej samej osoby mogą różnić się z miesiąca na miesiąc.

Jeśli estrogen nasila wrażliwość komórek L na krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, zrozumiałe jest, że ten sam posiłek bogaty w FODMAP wywoła silniejszą odpowiedź u kobiety w fazie cyklu z wyższym poziomem estrogenu niż np. we wczesnej fazie folikularnej lub po menopauzie. Pokrywa się to z doświadczeniami wielu pacjentek, które podają, że ich bóle, wzdęcia i zmiany wypróżnień nasilają się w dniach przed miesiączką lub w okresach wahań hormonalnych. Badania sprawdzają również, jak inne hormony, takie jak progesteron, oraz stany takie jak ciąża i karmienie piersią dodatkowo modulują pracę tego wrażliwego kręgu jelitowego.

Szerszy kontekst hormonalny: kobiety, mężczyźni i terapie hormonalne

Ważnym aspektem nowej pracy jest również szersze zrozumienie różnic między płciami. U mężczyzn istnieje ten sam podstawowy system komórek i receptorów w jelitach, ale z powodu znacznie niższego poziomu estrogenu jest on z reguły „cichszy”. Gdy badacze podali samcom myszy dawki estrogenu zbliżone do tych, które znajdujemy u samic, ich wrażliwość jelitowa gwałtownie wzrosła. Rodzi to pytanie, czy podobne procesy mogą być zaangażowane w trawienne skutki uboczne u mężczyzn stosujących terapie obniżające testosteron, np. w leczeniu raka prostaty, gdzie równowaga hormonalna przesuwa się na korzyść estrogenu.

Choć dzisiaj o jelicie drażliwym mówi się jako o „chorobie jelit i mózgu”, badanie to jasno pokazuje, że do historii należy włączyć również układ hormonalny – zwłaszcza gdy mowa o kobietach. Różnice w poziomach estrogenu w ciągu życia (dojrzewanie, wiek płodny, ciąża, karmienie piersią, perimenopauza i menopauza) mogą wpływać na dynamikę kręgu PYY/serotonina/Olfr78 i tym samym przynajmniej częściowo wyjaśniać oscylacje objawów na przestrzeni lat. To ważny sygnał również dla klinicystów opiekujących się pacjentkami z IBS i innymi czynnościowymi zaburzeniami jelitowymi.

Perspektywy dla nowych celowanych metod leczenia

Z praktycznego punktu widzenia, rozszyfrowanie tak szczegółowej ścieżki sygnałowej otwiera drzwi do rozwoju nowych terapii. Jeśli PYY jest kluczowym ogniwem przenoszącym sygnał od zależnych od estrogenu komórek L do komórek EC, jednym z potencjalnych rozwiązań jest celowane blokowanie jego receptorów w jelicie. Inną możliwością jest modulowanie aktywności receptora Olfr78 lub innych mechanizmów czuciowych dla krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, aby zmniejszyć nadwrażliwość na produkty fermentacji bakterii jelitowych. W teorii można by opracować leki, które wyciszyłyby ten „wzmocniony głośnik” bólu bez całkowitego wyłączania korzystnych funkcji hormonów i metabolitów.

Jednak taki rozwój terapii będzie wymagał ostrożności. PYY uczestniczy w kontroli apetytu i masy ciała, a krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe są ważne dla odżywiania komórek jelita grubego, wzmacniania bariery jelitowej i działań przeciwzapalnych. Zbyt agresywne blokowanie tych ścieżek mogłoby mieć niepożądane konsekwencje dla metabolizmu, odporności i struktury błony śluzowej jelit. Dlatego przyszłe leki będą musiały być precyzyjne – np. działać lokalnie w jelicie, w dokładnie określonych populacjach komórek lub w określonych fazach cyklu, aby osiągnąć równowagę między zmniejszeniem bólu a zachowaniem funkcji fizjologicznych.

Co to oznacza dla pacjentek dzisiaj?

Choć nowe badanie przynosi ekscytujące wglądy, ważne jest podkreślenie, że jest to przede wszystkim praca na modelu zwierzęcym i szczegółowe analizy komórkowe. Nie oznacza to, że odkryto jedyną przyczynę IBS u ludzi, ani że już jutro pojawi się nowy lek dla kobiet z jelitem drażliwym. Zespół jelita drażliwego pozostaje złożonym stanem, w którym przeplatają się genetyka, mikrobiota jelitowa, układ odpornościowy, oś jelito–mózg, czynniki psychologiczne i codzienne nawyki.

Dla osób żyjących z IBS aktualne wytyczne ekspertów nadal kładą nacisk na podejście indywidualne. W praktyce oznacza to uważną korektę diety (która może obejmować dietę low-FODMAP, ale także inne wzorce, jak dieta śródziemnomorska czy umiarkowanie niskowęglowodanowa), celowaną terapię farmakologiczną zależnie od dominujących objawów (ból, biegunka, zaparcia lub kombinacja) oraz stosowanie interwencji psychologicznych pomagających regulować komunikację między mózgiem a jelitami. Przybywa dowodów, że wysokiej jakości sen, regularny ruch, techniki zarządzania stresem i wsparcie specjalistów mogą być równie ważne, co sam wybór leków.

Najnowsze dane o roli estrogenu, PYY i receptora Olfr78 pomagają zatem przede wszystkim w tym, by doświadczenia pacjentek w końcu wpisały się w jasne ramy biologiczne. Zamiast niejasnego wyjaśnienia, że „hormony wpływają na jelita”, dzisiaj coraz lepiej rozumie się, z którymi komórkami te hormony się wiążą, jakie molekuły uruchamiają i jak ostatecznie zmieniają sposób, w jaki mózg odbiera sygnały z jelit. Otwiera to drogę do bardziej precyzyjnych, specyficznych dla płci terapii, które w przyszłości mogłyby oznaczać mniej bólu i lepszą jakość życia dla milionów kobiet, które codziennie zmagają się z jelitem drażliwym i innymi przewlekłymi dolegliwościami trawiennymi.