Žene znatno češće od muškaraca pate od sindroma iritabilnog crijeva (IBS-a) i drugih funkcionalnih poremećaja probavnog sustava. Riječ je o kroničnim stanjima koja ne ugrožavaju život, ali mogu potpuno promijeniti svakodnevicu: od bolova u trbuhu, napuhnutosti i nepredvidivih stolica do stalne brige hoće li se simptomi pojaviti baš na poslu, na putu ili usred društvenog događaja. Godinama se nagađalo da su hormoni „krivi“, no bez jasnog objašnjenja kako točno spolni hormoni pojačavaju crijevnu bol. Novo istraživanje znanstvenika s Kalifornijskog sveučilišta u San Franciscu (UCSF) prvi put detaljno opisuje lanac događaja u crijevu kojim estrogen pojačava osjet boli i nudi objašnjenje zašto žene češće osjećaju bolove u trbuhu povezane s probavom.

IBS se ubraja u poremećaje osjetljivosti crijeva, tzv. visceralne boli, i prema sadašnjim podacima pogađa milijune ljudi diljem svijeta. Procjene govore da od sindroma iritabilnog crijeva boluje između 5 i 10 posto populacije, ovisno o studiji i primijenjenim dijagnostičkim kriterijima, a u mnogim analizama vidljivo je da među oboljelima prevladavaju žene reproduktivne dobi. U toj skupini simptomi često variraju tijekom menstrualnog ciklusa, trudnoće, dojenja i perimenopauze, što već dugo upućuje na jasnu poveznicu s hormonima, ali je točan biološki mehanizam do nedavno ostajao nejasan.

Estrogen i crijevne stanice – neočekivani glavni akteri

Estrogen je glavni ženski spolni hormon, prisutan i kod muškaraca, ali u nižim koncentracijama. Njegova uloga daleko nadilazi reproduktivni sustav: sudjeluje u regulaciji metabolizma, zdravlja kostiju, rada mozga i krvnih žila, a sve više podataka upućuje i na to da snažno utječe na probavni trakt. Hormoni djeluju preko receptora – proteinskih „senzora“ na površini ili unutar stanica – koji prepoznaju prisutnost hormona i pokreću čitavu kaskadu unutarstaničnih zbivanja. Kako bi razumjeli kako točno estrogen djeluje u crijevima, istraživači su najprije morali vidjeti gdje se uopće nalaze njegovi receptori u crijevnoj sluznici.

Logičan prvi osumnjičenik bile su entero­kromafinske (EC) stanice. To su specijalizirane stanice u sluznici crijeva koje proizvode serotonin – u mozgu poznat kao „hormon dobrog raspoloženja“, a u probavnom sustavu ključni prenositelj signala koji regulira pokretljivost crijeva i sudjeluje u nastanku osjeta boli. EC stanice već su bile dobro poznate po tome da putem serotonina „razgovaraju“ s živčanim vlaknima koja prenose informacije iz crijeva do leđne moždine i mozga. Ipak, kad su znanstvenici preciznim metodama počeli „mapirati“ receptore za estrogen duž crijeva, dočekalo ih je iznenađenje.

Najveća koncentracija receptora za estrogen nije bila u EC stanicama, već u drugoj skupini enteroendokrinih stanica – tzv. L-stanicama u donjem dijelu debelog crijeva. L-stanice su svojevrsne ugrađene „endokrine žlijezde“ u sluznici crijeva, koje proizvode i otpuštaju hormone čim kroz crijevo prođe hrana ili se pojave određeni signali iz unutarnjeg okoliša. Među tim hormonima posebno mjesto zauzima peptid YY (PYY), čija se uloga donedavno uglavnom povezivala sa smanjenjem apetita i produljenjem osjećaja sitosti nakon obroka.

PYY – od hormona sitosti do signala za bol

PYY je dugo bio u fokusu farmaceutske industrije kao potencijalna meta za lijekove protiv debljine. Ideja je bila jednostavna: ako se pojača signal PYY-a, ljudi bi se prije zasitili i teoretski lakše mršavjeli. Nekoliko kandidata za takve lijekove došlo je do kliničkih ispitivanja, ali su programi zaustavljeni. Iako je hormon doista smanjivao apetit, mnogi su sudionici tih studija prijavljivali izražene probavne tegobe, grčeve, osjećaj pritiska i nelagode u trbuhu, što je ograničilo sigurnost i prihvatljivost terapije. U to vrijeme nitko nije znao zašto se to događa.

U novom radu upravo PYY dobiva sasvim novu, neočekivanu ulogu – ulogu pojačivača signala boli. Znanstvenici su pratili što se događa kada estrogen dođe do L-stanica u debelom crijevu ženki miševa. Pokazalo se da estrogen vezanjem na svoje receptore u L-stanicama potiče te stanice da izluče znatno više PYY-a nego inače. Taj PYY zatim ne putuje samo prema mozgu, gdje sudjeluje u regulaciji apetita, nego djeluje i lokalno, u neposrednom susjedstvu.

Konkretno, PYY dolazi do susjednih entero­kromafinskih stanica i veže se na njihove specifične receptore. Time EC stanice dobivaju „signal za akciju“ i otpuštaju veće količine serotonina u okolno tkivo. Serotonin potom aktivira osjetilna živčana vlakna u stijenci crijeva – ista ona koja bilježe rastezanje, grčeve ili prisutnost nadražujućih tvari u lumenu crijeva. Pojačano otpuštanje serotonina znači i pojačan tok impulsa kroz te živce prema leđnoj moždini i mozgu, što se subjektivno doživljava kao intenzivniji bol, pritisak ili nelagoda u abdomenu.

Da je takav lanac doista ovisan o estrogenu, potvrđen je nizom pokusa. Kada su istraživači ženki miševa kirurški uklonili jajnike, razina estrogena je pala, L-stanice su lučile manje PYY-a, EC stanice manje serotonina, a životinje su pokazivale slabije reakcije na podražaje u crijevu. Sličan učinak postignut je i primjenom lijekova koji blokiraju djelovanje estrogena, PYY-a ili serotonina: svaki prekid u lancu između L-stanica, EC stanica i živčanih vlakana značajno je ublažio osjet boli. Kada su, pak, mužjacima miševa dali doze estrogena koje se približavaju razinama u ženkama, njihova se crijevna osjetljivost povećala i praktički izjednačila s osjetljivošću ženki.

Uloga crijevne mikrobiote i receptora Olfr78

Drugi ključni dio slagalice je receptor nazvan Olfr78. Iako pripada velikoj obitelji olfaktornih receptora, koja se najčešće povezuje s osjetom mirisa u nosu, ovaj se receptor nalazi i u crijevima. Njegov zadatak je prepoznavanje kratkolančanih masnih kiselina – tvari poput acetata i propionata koje nastaju kada crijevne bakterije fermentiraju određene vrste ugljikohidrata. Pokazalo se da estrogen ne utječe samo na količinu PYY-a, nego i na to koliko Olfr78 receptora izražavaju L-stanice.

Što je više Olfr78 na površini L-stanica, to su te stanice osjetljivije na kratkolančane masne kiseline koje cirkuliraju u sadržaju debelog crijeva. U praksi to znači da će ista količina bakterijskih metabolita – nastalih iz istog obroka – snažnije „probudi­ti“ L-stanice u prisutnosti viših razina estrogena. Kada se L-stanice jednom aktiviraju, lanac je već poznat: otpuštanje PYY-a, poticanje EC stanica na pojačano otpuštanje serotonina, aktivacija živčanih vlakana i intenzivniji doživljaj boli.

Na taj način estrogen stvara svojevrsni „dvostruki udar“ na crijevnu osjetljivost. S jedne strane, viša razina hormona u startu povećava lučenje PYY-a, pa je osnovna razina osjetljivosti crijeva povišena. S druge strane, povećanje broja Olfr78 receptora čini L-stanice puno osjetljivijima na signale koji dolaze iz crijevne mikrobiote. Kratkolančane masne kiseline, koje su inače važan izvor energije za stanice debelog crijeva i imaju brojne povoljne učinke, u ovom kontekstu postaju okidač za pretjerano snažan signal prema živčanom sustavu.

Ovaj mehanizam elegantno povezuje tri ključna elementa: spolne hormone, crijevne stanice koje proizvode hormone i neurotransmitere te bakterije koje nastanjuju crijeva. Kod žena, čini se, taj sustav radi na „pojačanoj glasnoći“, pa isti stupanj fermentacije hrane u crijevu može rezultirati vidno jačom boli nego kod muškaraca. Time se dobiva potencijalno objašnjenje zašto su žene, osobito u razdoblju reproduktivne dobi, osjetljivije na određene vrste hrane i češće prijavljuju bol u trbuhu nakon obroka.

Prehrana, FODMAP-ovi i osjetljivost crijeva

Kratkolančane masne kiseline nastaju kada crijevne bakterije razgrađuju fermentabilne ugljikohidrate, poznate pod zajedničkom kraticom FODMAP (fermentabilni oligo-, di- i monosaharidi te polioli). Upravo se na toj skupini ugljikohidrata temelji low-FODMAP dijeta, jedan od najistraženijih prehrambenih pristupa u liječenju IBS-a. U prvoj fazi te dijete naglasak je na snažnoj redukciji FODMAP-ova – iz prehrane se privremeno izbacuju namirnice bogate fruktozom i fruktanima (poput jabuka, krušaka, lubenice, pšenice, luka i češnjaka), laktozom (određene vrste mlijeka i mliječnih proizvoda), galaktanima (mahunarke) i poliolima (sorbitol, manitol i slični zaslađivači).

Brojna randomizirana ispitivanja pokazala su da takva restriktivna faza low-FODMAP prehrane može kod znatnog dijela bolesnika smanjiti bol u trbuhu, nadutost, plinove i poremećaje stolice. Usporedbe s klasičnom medikamentoznom terapijom pokazuju da pažljivo vođena prehrana može biti jednako učinkovita, a ponekad i bolja od standardnih lijekova u ublažavanju simptoma. Ipak, stručne smjernice upozoravaju da se ovako restriktivna faza treba provoditi ograničeno vrijeme i uz stručni nadzor, jer dugotrajno izbacivanje čitavih skupina namirnica može osiromašiti prehranu i nepovoljno utjecati na raznolikost crijevne mikrobiote.

Ključni dio low-FODMAP pristupa zapravo je druga faza – postupno ponovno uvođenje pojedinih skupina FODMAP-ova u prehranu i testiranje osobne tolerancije. Umjesto trajne zabrane „problematičnih“ namirnica, cilj je pronaći količinu i kombinacije koje pojedincu ne izazivaju značajnije simptome. Novi uvid u ulogu estrogena, PYY-a i Olfr78 receptora sada daje i biološko objašnjenje zašto isti jelovnik ne djeluje jednako kod svih i zašto se simptomi kod iste osobe mogu razlikovati iz mjeseca u mjesec.

Ako estrogen pojačava osjetljivost L-stanica na kratkolančane masne kiseline, razumljivo je da će isti obrok bogat FODMAP-ovima izazvati snažniji odgovor kod žene u fazi ciklusa s višom razinom estrogena nego, primjerice, u ranoj folikularnoj fazi ili nakon menopauze. To se poklapa s iskustvima mnogih pacijentica koje navode da im se bolovi, nadutost i promjene stolice pogoršavaju u danima prije menstruacije ili u razdobljima hormonskih fluktuacija. Istraživanja također ispituju kako drugi hormoni, poput progesterona, te stanja kao što su trudnoća i dojenje dodatno moduliraju rad ovog osjetljivog crijevnog kruga.

Širi hormonski kontekst: žene, muškarci i hormonske terapije

Važan aspekt novog rada jest i šire razumijevanje razlika između spolova. U muškaraca postoji isti osnovni sustav stanica i receptora u crijevima, ali zbog znatno niže razine estrogena on je u pravilu „tiši“. Kada su istraživači pokusnim mužjacima miševa dali estrogenske doze slične onima koje nalazimo u ženkama, njihova se crijevna osjetljivost naglo povećala. To otvara pitanje mogu li slični procesi biti uključeni u probavne nuspojave kod muškaraca na terapijama koje snižavaju testosteron, primjerice u liječenju raka prostate, gdje se hormonska ravnoteža pomiče u korist estrogena.

Iako se danas o iritabilnom crijevu govori kao o „bolesti crijeva i mozga“, ova studija jasno pokazuje da u priču treba uključiti i endokrini sustav – osobito kada se govori o ženama. Razlike u razinama estrogena kroz život (pubertet, plodna dob, trudnoća, dojenje, perimenopauza i menopauza) mogle bi utjecati na dinamiku PYY/serotonin/Olfr78 kruga i time barem djelomično objašnjavati oscilacije simptoma kroz godine. To je važna poruka i za kliničare koji prate pacijentice s IBS-om i drugim funkcionalnim crijevnim poremećajima.

Perspektive za nova ciljano usmjerena liječenja

S praktičnog gledišta, razotkrivanje ovako detaljnog signalnog puta otvara vrata razvoju novih terapija. Ako je PYY ključna karika koja prenosi signal od estrogen-ovisnih L-stanica prema EC stanicama, jedno od potencijalnih rješenja je ciljano blokiranje njegovih receptora u crijevu. Druga mogućnost jest moduliranje aktivnosti Olfr78 receptora ili drugih osjetilnih mehanizama za kratkolančane masne kiseline, kako bi se smanjila preosjetljivost na fermentacijske produkte crijevnih bakterija. U teoriji, mogli bi se razviti lijekovi koji bi stišali ovaj „pojačani zvučnik“ boli bez potpunog gašenja korisnih funkcija hormona i metabolita.

No takav razvoj terapije zahtijevat će oprez. PYY sudjeluje u kontroli apetita i tjelesne mase, a kratkolančane masne kiseline važne su za prehranu stanica debelog crijeva, jačanje crijevne barijere i protupalne učinke. Pretjerano agresivno blokiranje tih putova moglo bi imati neželjene posljedice na metabolizam, imunitet i strukturu crijevne sluznice. Zato će budući lijekovi morati biti precizni – npr. djelovati lokalno u crijevu, u točno određenim staničnim populacijama ili u određenim fazama ciklusa, kako bi se postigla ravnoteža između smanjenja boli i očuvanja fizioloških funkcija.

Što ovo znači za pacijentice danas?

Iako novo istraživanje donosi uzbudljive uvide, važno je naglasiti da je riječ ponajprije o radu na životinjskom modelu i detaljnim staničnim analizama. To ne znači da je otkriven jedini uzrok IBS-a kod ljudi, niti da već sutra slijedi novi lijek za žene s iritabilnim crijevom. Sindrom iritabilnog crijeva ostaje složeno stanje u kojem se isprepliću genetika, crijevna mikrobiota, imunosni sustav, os osovina crijevo–mozak, psihološki čimbenici i svakodnevne navike.

Za osobe koje žive s IBS-om, aktualne stručne smjernice i dalje naglašavaju individualni pristup. U praksi to znači pažljivu korekciju prehrane (koja može uključivati low-FODMAP dijetu, ali i druge obrasce poput mediteranske ili umjereno niskougljikohidratne prehrane), ciljanu medikamentoznu terapiju prema dominantnim simptomima (bol, proljev, zatvor ili kombinacija) te primjenu psiholoških intervencija koje pomažu regulirati komunikaciju između mozga i crijeva. Sve je više dokaza da kvalitetan san, redovito kretanje, tehnike upravljanja stresom i podrška stručnjaka mogu biti jednako važni kao i sam izbor lijekova.

Najnoviji podaci o ulozi estrogena, PYY-a i Olfr78 receptora stoga prije svega pomažu da se iskustva pacijentica konačno uklope u jasan biološki okvir. Umjesto nejasnog objašnjenja da „hormoni utječu na crijeva“, danas se sve bolje razumije na kojim se stanicama ti hormoni vežu, koje molekule pokreću i kako u konačnici mijenjaju način na koji mozak prima signale iz crijeva. To otvara put prema preciznijim, spolno specifičnim terapijama koje bi u budućnosti mogle značiti manje boli i bolju kvalitetu života za milijune žena koje se svakodnevno bore s iritabilnim crijevom i drugim kroničnim probavnim tegobama.