Frauen leiden wesentlich häufiger als Männer unter dem Reizdarmsyndrom (RDS) und anderen funktionellen Störungen des Verdauungssystems. Es handelt sich um chronische Zustände, die nicht lebensbedrohlich sind, aber den Alltag völlig verändern können: von Bauchschmerzen, Blähungen und unvorhersehbarem Stuhlgang bis hin zur ständigen Sorge, ob die Symptome gerade bei der Arbeit, auf Reisen oder mitten in einer sozialen Veranstaltung auftreten. Jahrelang wurde spekuliert, dass die Hormone „schuld“ seien, jedoch ohne eine klare Erklärung dafür, wie genau Geschlechtshormone den Darmschmerz verstärken. Eine neue Untersuchung von Wissenschaftlern der University of California, San Francisco (UCSF) beschreibt zum ersten Mal detailliert die Kette von Ereignissen im Darm, durch die Östrogen das Schmerzempfinden verstärkt, und bietet eine Erklärung dafür, warum Frauen häufiger verdauungsbedingte Bauchschmerzen verspüren.

RDS zählt zu den Störungen der Darmempfindlichkeit, dem sogenannten viszeralen Schmerz, und betrifft nach aktuellen Daten Millionen von Menschen weltweit. Schätzungen zufolge leiden zwischen 5 und 10 Prozent der Bevölkerung an einem Reizdarmsyndrom, abhängig von der Studie und den angewandten Diagnosekriterien, und in vielen Analysen ist ersichtlich, dass unter den Betroffenen Frauen im reproduktiven Alter überwiegen. In dieser Gruppe variieren die Symptome oft während des Menstruationszyklus, der Schwangerschaft, der Stillzeit und der Perimenopause, was schon lange auf eine klare Verbindung zu Hormonen hindeutet, aber der genaue biologische Mechanismus blieb bis vor kurzem unklar.

Östrogen und Darmzellen – unerwartete Hauptdarsteller

Östrogen ist das wichtigste weibliche Geschlechtshormon, das auch bei Männern vorhanden ist, jedoch in geringeren Konzentrationen. Seine Rolle geht weit über das Fortpflanzungssystem hinaus: Es ist an der Regulierung des Stoffwechsels, der Knochengesundheit, der Gehirnfunktion und der Blutgefäße beteiligt, und immer mehr Daten deuten darauf hin, dass es auch den Verdauungstrakt stark beeinflusst. Hormone wirken über Rezeptoren – Protein-„Sensoren“ auf der Oberfläche oder im Inneren von Zellen – die die Anwesenheit von Hormonen erkennen und eine ganze Kaskade intrazellulärer Ereignisse auslösen. Um zu verstehen, wie genau Östrogen im Darm wirkt, mussten die Forscher zunächst sehen, wo sich seine Rezeptoren in der Darmschleimhaut überhaupt befinden.

Ein logischer erster Verdächtiger waren die enterochromaffinen (EC) Zellen. Dies sind spezialisierte Zellen in der Darmschleimhaut, die Serotonin produzieren – im Gehirn bekannt als „Glückshormon“ und im Verdauungssystem als wichtiger Signalüberträger, der die Darmmotilität reguliert und an der Entstehung von Schmerzempfindungen beteiligt ist. EC-Zellen waren bereits gut dafür bekannt, dass sie über Serotonin mit Nervenfasern „sprechen“, die Informationen vom Darm zum Rückenmark und zum Gehirn übertragen. Als die Wissenschaftler jedoch mit präzisen Methoden begannen, die Rezeptoren für Östrogen entlang des Darms zu „kartieren“, erwartete sie eine Überraschung.

Die höchste Konzentration an Östrogenrezeptoren befand sich nicht in den EC-Zellen, sondern in einer anderen Gruppe von enteroendokrinen Zellen – den sogenannten L-Zellen im unteren Teil des Dickdarms. L-Zellen sind eine Art eingebaute „endokrine Drüsen“ in der Darmschleimhaut, die Hormone produzieren und freisetzen, sobald Nahrung den Darm passiert oder bestimmte Signale aus der inneren Umgebung auftreten. Unter diesen Hormonen nimmt das Peptid YY (PYY) einen besonderen Platz ein, dessen Rolle bis vor kurzem hauptsächlich mit der Appetitzügelung und der Verlängerung des Sättigungsgefühls nach einer Mahlzeit in Verbindung gebracht wurde.

PYY – vom Sättigungshormon zum Schmerzsignal

PYY stand lange im Fokus der Pharmaindustrie als potenzielles Ziel für Medikamente gegen Übergewicht. Die Idee war einfach: Wenn das PYY-Signal verstärkt wird, würden die Menschen schneller satt werden und theoretisch leichter abnehmen. Einige Kandidaten für solche Medikamente gelangten in klinische Studien, aber die Programme wurden gestoppt. Obwohl das Hormon tatsächlich den Appetit verringerte, berichteten viele Teilnehmer dieser Studien über ausgeprägte Verdauungsbeschwerden, Krämpfe, Druckgefühle und Unwohlsein im Bauch, was die Sicherheit und Akzeptanz der Therapie einschränkte. Zu dieser Zeit wusste niemand, warum dies geschah.

In der neuen Arbeit erhält gerade PYY eine völlig neue, unerwartete Rolle – die Rolle eines Schmerzsignalverstärkers. Die Wissenschaftler verfolgten, was passiert, wenn Östrogen zu den L-Zellen im Dickdarm weiblicher Mäuse gelangt. Es zeigte sich, dass Östrogen durch die Bindung an seine Rezeptoren in den L-Zellen diese Zellen dazu anregt, wesentlich mehr PYY als üblich auszuschütten. Dieses PYY wandert dann nicht nur zum Gehirn, wo es an der Appetitregulierung beteiligt ist, sondern wirkt auch lokal, in der unmittelbaren Nachbarschaft.

Konkret gelangt PYY zu den benachbarten enterochromaffinen Zellen und bindet an deren spezifische Rezeptoren. Dadurch erhalten die EC-Zellen ein „Signal zur Aktion“ und setzen größere Mengen Serotonin in das umliegende Gewebe frei. Serotonin aktiviert daraufhin sensorische Nervenfasern in der Darmwand – dieselben, die Dehnung, Krämpfe oder die Anwesenheit von Reizstoffen im Darmlumen registrieren. Die verstärkte Freisetzung von Serotonin bedeutet auch einen verstärkten Impulsfluss durch diese Nerven zum Rückenmark und zum Gehirn, was subjektiv als intensiverer Schmerz, Druck oder Unbehagen im Abdomen erlebt wird.

Dass eine solche Kette tatsächlich von Östrogen abhängig ist, wurde durch eine Reihe von Experimenten bestätigt. Als die Forscher weiblichen Mäusen chirurgisch die Eierstöcke entfernten, sank der Östrogenspiegel, die L-Zellen schütteten weniger PYY aus, die EC-Zellen weniger Serotonin, und die Tiere zeigten schwächere Reaktionen auf Reize im Darm. Ein ähnlicher Effekt wurde durch die Anwendung von Medikamenten erzielt, die die Wirkung von Östrogen, PYY oder Serotonin blockieren: Jede Unterbrechung in der Kette zwischen L-Zellen, EC-Zellen und Nervenfasern linderte das Schmerzempfinden signifikant. Als man hingegen männlichen Mäusen Östrogendosen verabreichte, die den Werten bei Weibchen nahe kamen, erhöhte sich deren Darmempfindlichkeit und glich sich praktisch der Empfindlichkeit der Weibchen an.

Die Rolle der Darmmikrobiota und des Olfr78-Rezeptors

Ein weiterer wichtiger Teil des Puzzles ist ein Rezeptor namens Olfr78. Obwohl er zur großen Familie der olfaktorischen Rezeptoren gehört, die meist mit dem Geruchssinn in der Nase in Verbindung gebracht wird, befindet sich dieser Rezeptor auch im Darm. Seine Aufgabe ist die Erkennung von kurzkettigen Fettsäuren – Substanzen wie Acetat und Propionat, die entstehen, wenn Darmbakterien bestimmte Arten von Kohlenhydraten fermentieren. Es zeigte sich, dass Östrogen nicht nur die Menge an PYY beeinflusst, sondern auch, wie viele Olfr78-Rezeptoren die L-Zellen exprimieren.

Je mehr Olfr78 auf der Oberfläche der L-Zellen vorhanden ist, desto empfindlicher reagieren diese Zellen auf kurzkettige Fettsäuren, die im Dickdarminhalt zirkulieren. In der Praxis bedeutet dies, dass dieselbe Menge an bakteriellen Metaboliten – entstanden aus derselben Mahlzeit – die L-Zellen in Anwesenheit höherer Östrogenspiegel stärker „aufweckt“. Sobald die L-Zellen aktiviert sind, ist die Kette bereits bekannt: Freisetzung von PYY, Anregung der EC-Zellen zur verstärkten Serotoninfreisetzung, Aktivierung der Nervenfasern und intensiveres Schmerzerlebnis.

Auf diese Weise erzeugt Östrogen eine Art „Doppelschlag“ auf die Darmempfindlichkeit. Einerseits erhöht ein höherer Hormonspiegel von vornherein die PYY-Ausschüttung, sodass das Grundniveau der Darmempfindlichkeit erhöht ist. Andererseits macht die Zunahme der Anzahl der Olfr78-Rezeptoren die L-Zellen viel empfindlicher für Signale, die von der Darmmikrobiota kommen. Kurzkettige Fettsäuren, die ansonsten eine wichtige Energiequelle für die Zellen des Dickdarms sind und zahlreiche günstige Wirkungen haben, werden in diesem Kontext zum Auslöser für ein übermäßig starkes Signal an das Nervensystem.

Dieser Mechanismus verbindet elegant drei Schlüsselelemente: Geschlechtshormone, Darmzellen, die Hormone und Neurotransmitter produzieren, sowie die Bakterien, die den Darm besiedeln. Bei Frauen scheint dieses System mit „erhöhter Lautstärke“ zu arbeiten, sodass derselbe Grad an Nahrungsfermentation im Darm zu deutlich stärkeren Schmerzen führen kann als bei Männern. Damit ergibt sich eine potenzielle Erklärung dafür, warum Frauen, insbesondere in der reproduktiven Phase, empfindlicher auf bestimmte Arten von Lebensmitteln reagieren und häufiger über Bauchschmerzen nach den Mahlzeiten berichten.

Ernährung, FODMAPs und Darmempfindlichkeit

Kurzkettige Fettsäuren entstehen, wenn Darmbakterien fermentierbare Kohlenhydrate abbauen, die unter der gemeinsamen Abkürzung FODMAP (fermentierbare Oligo-, Di- und Monosaccharide sowie Polyole) bekannt sind. Genau auf dieser Gruppe von Kohlenhydraten basiert die Low-FODMAP-Diät, einer der am besten untersuchten Ernährungsansätze zur Behandlung von RDS. In der ersten Phase dieser Diät liegt der Schwerpunkt auf einer starken Reduzierung von FODMAPs – aus der Ernährung werden vorübergehend Lebensmittel gestrichen, die reich an Fruktose und Fruktanen (wie Äpfel, Birnen, Wassermelonen, Weizen, Zwiebeln und Knoblauch), Laktose (bestimmte Arten von Milch und Milchprodukten), Galaktanen (Hülsenfrüchte) und Polyolen (Sorbit, Mannit und ähnliche Süßungsmittel) sind.

Zahlreiche randomisierte Studien haben gezeigt, dass eine solche restriktive Phase der Low-FODMAP-Ernährung bei einem erheblichen Teil der Patienten Bauchschmerzen, Blähungen, Gase und Stuhlgangstörungen reduzieren kann. Vergleiche mit klassischer medikamentöser Therapie zeigen, dass eine sorgfältig geführte Ernährung ebenso effektiv und manchmal besser als Standardmedikamente bei der Linderung von Symptomen sein kann. Fachliche Leitlinien warnen jedoch davor, dass eine solch restriktive Phase zeitlich begrenzt und unter fachlicher Aufsicht durchgeführt werden sollte, da der langfristige Verzicht auf ganze Lebensmittelgruppen die Ernährung verarmen lassen und die Vielfalt der Darmmikrobiota ungünstig beeinflussen kann.

Der entscheidende Teil des Low-FODMAP-Ansatzes ist eigentlich die zweite Phase – die schrittweise Wiedereinführung einzelner FODMAP-Gruppen in die Ernährung und das Testen der persönlichen Toleranz. Anstatt eines dauerhaften Verbots „problematischer“ Lebensmittel ist das Ziel, die Menge und Kombinationen zu finden, die beim Einzelnen keine nennenswerten Symptome hervorrufen. Die neue Erkenntnis über die Rolle von Östrogen, PYY und dem Olfr78-Rezeptor bietet nun auch eine biologische Erklärung dafür, warum derselbe Speiseplan nicht bei allen gleich wirkt und warum sich die Symptome bei derselben Person von Monat zu Monat unterscheiden können.

Wenn Östrogen die Empfindlichkeit der L-Zellen für kurzkettige Fettsäuren verstärkt, ist es verständlich, dass dieselbe FODMAP-reiche Mahlzeit bei einer Frau in einer Zyklusphase mit höherem Östrogenspiegel eine stärkere Reaktion auslöst als beispielsweise in der frühen Follikelphase oder nach der Menopause. Dies deckt sich mit den Erfahrungen vieler Patientinnen, die angeben, dass sich ihre Schmerzen, Blähungen und Stuhlveränderungen in den Tagen vor der Menstruation oder in Zeiten hormoneller Schwankungen verschlimmern. Studien untersuchen auch, wie andere Hormone wie Progesteron sowie Zustände wie Schwangerschaft und Stillzeit die Arbeit dieses empfindlichen Darmkreislaufs zusätzlich modulieren.

Breiterer hormoneller Kontext: Frauen, Männer und Hormontherapien

Ein wichtiger Aspekt der neuen Arbeit ist auch das breitere Verständnis der Geschlechterunterschiede. Bei Männern existiert dasselbe Grundsystem von Zellen und Rezeptoren im Darm, aber aufgrund des wesentlich niedrigeren Östrogenspiegels ist es in der Regel „leiser“. Als Forscher männlichen Versuchsmäusen Östrogendosen gaben, die denen von Weibchen ähnelten, erhöhte sich deren Darmempfindlichkeit schlagartig. Dies wirft die Frage auf, ob ähnliche Prozesse an den verdauungsbedingten Nebenwirkungen bei Männern unter Therapien beteiligt sein könnten, die das Testosteron senken, zum Beispiel bei der Behandlung von Prostatakrebs, wo sich das hormonelle Gleichgewicht zugunsten von Östrogen verschiebt.

Obwohl man heute vom Reizdarm als einer „Darm-Hirn-Erkrankung“ spricht, zeigt diese Studie deutlich, dass das endokrine System in die Geschichte einbezogen werden muss – insbesondere wenn man über Frauen spricht. Unterschiede im Östrogenspiegel im Laufe des Lebens (Pubertät, fruchtbares Alter, Schwangerschaft, Stillzeit, Perimenopause und Menopause) könnten die Dynamik des PYY/Serotonin/Olfr78-Kreislaufs beeinflussen und damit zumindest teilweise die Schwankungen der Symptome über die Jahre erklären. Dies ist eine wichtige Botschaft auch für Kliniker, die Patientinnen mit RDS und anderen funktionellen Darmstörungen betreuen.

Perspektiven für neue gezielt ausgerichtete Behandlungen

Aus praktischer Sicht öffnet die Aufdeckung eines solch detaillierten Signalwegs die Tür zur Entwicklung neuer Therapien. Wenn PYY das entscheidende Glied ist, das das Signal von den östrogenabhängigen L-Zellen zu den EC-Zellen überträgt, ist eine potenzielle Lösung die gezielte Blockierung seiner Rezeptoren im Darm. Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Aktivität des Olfr78-Rezeptors oder anderer sensorischer Mechanismen für kurzkettige Fettsäuren zu modulieren, um die Überempfindlichkeit gegenüber Fermentationsprodukten der Darmbakterien zu verringern. Theoretisch könnten Medikamente entwickelt werden, die diesen „verstärkten Lautsprecher“ des Schmerzes dämpfen würden, ohne die nützlichen Funktionen von Hormonen und Metaboliten vollständig auszuschalten.

Doch eine solche Therapieentwicklung wird Vorsicht erfordern. PYY ist an der Kontrolle von Appetit und Körpermasse beteiligt, und kurzkettige Fettsäuren sind wichtig für die Ernährung der Dickdarmzellen, die Stärkung der Darmbarriere und entzündungshemmende Wirkungen. Ein zu aggressives Blockieren dieser Wege könnte unerwünschte Folgen für den Stoffwechsel, das Immunsystem und die Struktur der Darmschleimhaut haben. Daher müssen zukünftige Medikamente präzise sein – zum Beispiel lokal im Darm wirken, in genau festgelegten Zellpopulationen oder in bestimmten Phasen des Zyklus, um ein Gleichgewicht zwischen Schmerzreduktion und Erhaltung physiologischer Funktionen zu erreichen.

Was bedeutet das heute für die Patientinnen?

Obwohl die neue Forschung spannende Einblicke bringt, muss betont werden, dass es sich primär um Arbeiten am Tiermodell und detaillierte Zellanalysen handelt. Dies bedeutet nicht, dass die einzige Ursache für RDS beim Menschen entdeckt wurde oder dass bereits morgen ein neues Medikament für Frauen mit Reizdarm folgt. Das Reizdarmsyndrom bleibt ein komplexer Zustand, in dem Genetik, Darmmikrobiota, Immunsystem, die Darm-Hirn-Achse, psychologische Faktoren und Alltagsgewohnheiten ineinandergreifen.

Für Menschen, die mit RDS leben, betonen die aktuellen fachlichen Leitlinien weiterhin einen individuellen Ansatz. In der Praxis bedeutet dies eine sorgfältige Korrektur der Ernährung (die eine Low-FODMAP-Diät, aber auch andere Muster wie die mediterrane oder moderat kohlenhydratarme Ernährung umfassen kann), eine gezielte medikamentöse Therapie entsprechend den vorherrschenden Symptomen (Schmerz, Durchfall, Verstopfung oder Kombination) sowie die Anwendung psychologischer Interventionen, die helfen, die Kommunikation zwischen Gehirn und Darm zu regulieren. Es gibt immer mehr Beweise dafür, dass erholsamer Schlaf, regelmäßige Bewegung, Stressbewältigungstechniken und professionelle Unterstützung ebenso wichtig sein können wie die Wahl der Medikamente selbst.

Die neuesten Daten zur Rolle von Östrogen, PYY und dem Olfr78-Rezeptor helfen daher vor allem dabei, die Erfahrungen der Patientinnen endlich in einen klaren biologischen Rahmen einzufügen. Anstatt der vagen Erklärung, dass „Hormone den Darm beeinflussen“, versteht man heute immer besser, an welche Zellen diese Hormone binden, welche Moleküle sie aktivieren und wie sie letztendlich die Art und Weise verändern, wie das Gehirn Signale aus dem Darm empfängt. Dies ebnet den Weg zu präziseren, geschlechtsspezifischen Therapien, die in Zukunft weniger Schmerzen und eine bessere Lebensqualität für Millionen von Frauen bedeuten könnten, die täglich mit dem Reizdarm und anderen chronischen Verdauungsbeschwerden kämpfen.