Las mujeres sufren con mucha más frecuencia que los hombres el síndrome del intestino irritable (SII) y otros trastornos funcionales del sistema digestivo. Se trata de condiciones crónicas que no ponen en peligro la vida, pero que pueden cambiar por completo el día a día: desde dolores abdominales, hinchazón y deposiciones impredecibles hasta la preocupación constante por si los síntomas aparecerán precisamente en el trabajo, de viaje o en medio de un evento social. Durante años se especuló con que las hormonas eran las "culpables", pero sin una explicación clara de cómo exactamente las hormonas sexuales intensifican el dolor intestinal. Una nueva investigación de científicos de la Universidad de California en San Francisco (UCSF) describe por primera vez en detalle la cadena de eventos en el intestino mediante la cual el estrógeno intensifica la sensación de dolor y ofrece una explicación de por qué las mujeres sienten con más frecuencia dolores abdominales relacionados con la digestión.

El SII se incluye entre los trastornos de sensibilidad intestinal, el llamado dolor visceral, y según los datos actuales afecta a millones de personas en todo el mundo. Las estimaciones sugieren que entre el 5 y el 10 por ciento de la población padece el síndrome del intestino irritable, dependiendo del estudio y de los criterios diagnósticos aplicados, y en muchos análisis se observa que entre los afectados predominan las mujeres en edad reproductiva. En este grupo, los síntomas suelen variar durante el ciclo menstrual, el embarazo, la lactancia y la perimenopausia, lo que desde hace tiempo apunta a un vínculo claro con las hormonas, pero el mecanismo biológico exacto permanecía confuso hasta hace poco.

Estrógeno y células intestinales – protagonistas inesperados

El estrógeno es la principal hormona sexual femenina, presente también en los hombres, pero en concentraciones más bajas. Su papel va mucho más allá del sistema reproductivo: participa en la regulación del metabolismo, la salud ósea, el funcionamiento del cerebro y los vasos sanguíneos, y cada vez más datos indican que influye poderosamente en el tracto digestivo. Las hormonas actúan a través de receptores – "sensores" proteicos en la superficie o dentro de las células – que reconocen la presencia de hormonas y desencadenan toda una cascada de eventos intracelulares. Para entender exactamente cómo actúa el estrógeno en los intestinos, los investigadores tuvieron que ver primero dónde se encuentran sus receptores en la mucosa intestinal.

Las primeras sospechosas lógicas fueron las células enterocromafines (EC). Se trata de células especializadas de la mucosa intestinal que producen serotonina – conocida en el cerebro como la "hormona de la felicidad" y en el sistema digestivo como un transmisor de señales clave que regula la motilidad intestinal y participa en la generación de la sensación de dolor. Las células EC ya eran bien conocidas por "hablar" a través de la serotonina con las fibras nerviosas que transmiten información desde el intestino hasta la médula espinal y el cerebro. Sin embargo, cuando los científicos comenzaron a "mapear" los receptores de estrógeno a lo largo del intestino con métodos precisos, les esperaba una sorpresa.

La mayor concentración de receptores de estrógeno no estaba en las células EC, sino en otro grupo de células enteroendocrinas – las llamadas células L en la parte inferior del intestino grueso. Las células L son una especie de "glándulas endocrinas" integradas en la mucosa intestinal, que producen y liberan hormonas en cuanto la comida pasa por el intestino o aparecen ciertas señales del entorno interno. Entre estas hormonas, el péptido YY (PYY) ocupa un lugar especial, cuyo papel se asociaba hasta hace poco principalmente con la reducción del apetito y la prolongación de la sensación de saciedad después de una comida.

PYY – de hormona de la saciedad a señal de dolor

El PYY ha estado durante mucho tiempo en el foco de la industria farmacéutica como un objetivo potencial para medicamentos contra la obesidad. La idea era simple: si se intensificaba la señal del PYY, las personas se sentirían saciadas antes y teóricamente perderían peso con más facilidad. Varios candidatos para tales medicamentos llegaron a ensayos clínicos, pero los programas se detuvieron. Aunque la hormona efectivamente reducía el apetito, muchos participantes en esos estudios informaron de problemas digestivos marcados, calambres, sensación de presión e incomodidad en el abdomen, lo que limitó la seguridad y aceptabilidad de la terapia. En aquel entonces nadie sabía por qué sucedía esto.

En el nuevo trabajo, es precisamente el PYY el que recibe un papel totalmente nuevo e inesperado: el papel de potenciador de la señal de dolor. Los científicos siguieron lo que sucede cuando el estrógeno llega a las células L en el intestino grueso de ratones hembra. Se demostró que el estrógeno, al unirse a sus receptores en las células L, estimula a estas células a segregar mucho más PYY de lo habitual. Este PYY no viaja solo hacia el cerebro, donde participa en la regulación del apetito, sino que también actúa localmente, en la vecindad inmediata.

Concretamente, el PYY llega a las células enterocromafines vecinas y se une a sus receptores específicos. De este modo, las células EC reciben una "señal de acción" y liberan mayores cantidades de serotonina en el tejido circundante. La serotonina activa entonces las fibras nerviosas sensoriales de la pared intestinal – las mismas que registran el estiramiento, los calambres o la presencia de sustancias irritantes en la luz intestinal. La liberación aumentada de serotonina significa también un flujo aumentado de impulsos a través de esos nervios hacia la médula espinal y el cerebro, lo que se vive subjetivamente como un dolor, presión o malestar más intenso en el abdomen.

Que tal cadena dependa efectivamente del estrógeno fue confirmado por una serie de experimentos. Cuando los investigadores extirparon quirúrgicamente los ovarios a las ratonas, el nivel de estrógeno cayó, las células L segregaron menos PYY, las células EC menos serotonina y los animales mostraron reacciones más débiles a los estímulos en el intestino. Se logró un efecto similar mediante la aplicación de fármacos que bloquean la acción del estrógeno, el PYY o la serotonina: cada interrupción en la cadena entre las células L, las células EC y las fibras nerviosas alivió significativamente la sensación de dolor. Cuando, por el contrario, se les dio a los ratones machos dosis de estrógeno que se aproximan a los niveles de las hembras, su sensibilidad intestinal aumentó y prácticamente se igualó a la sensibilidad de las hembras.

El papel de la microbiota intestinal y el receptor Olfr78

Otra pieza clave del rompecabezas es un receptor llamado Olfr78. Aunque pertenece a la gran familia de receptores olfativos, que se asocia más a menudo con el sentido del olfato en la nariz, este receptor también se encuentra en el intestino. Su tarea es el reconocimiento de ácidos grasos de cadena corta – sustancias como el acetato y el propionato que se forman cuando las bacterias intestinales fermentan ciertos tipos de carbohidratos. Se demostró que el estrógeno no influye solo en la cantidad de PYY, sino también en cuántos receptores Olfr78 expresan las células L.

Cuantos más Olfr78 hay en la superficie de las células L, más sensibles son esas células a los ácidos grasos de cadena corta que circulan en el contenido del intestino grueso. En la práctica, esto significa que la misma cantidad de metabolitos bacterianos – formados a partir de la misma comida – "despertará" con más fuerza a las células L en presencia de niveles más altos de estrógeno. Una vez que las células L se activan, la cadena ya es conocida: liberación de PYY, estímulo a las células EC para una liberación aumentada de serotonina, activación de las fibras nerviosas y experiencia de dolor más intensa.

De esta manera, el estrógeno crea una especie de "doble golpe" sobre la sensibilidad intestinal. Por un lado, un nivel de hormona más alto aumenta de entrada la secreción de PYY, por lo que el nivel básico de sensibilidad intestinal está elevado. Por otro lado, el aumento del número de receptores Olfr78 hace que las células L sean mucho más sensibles a las señales que provienen de la microbiota intestinal. Los ácidos grasos de cadena corta, que de otro modo son una fuente de energía importante para las células del intestino grueso y tienen numerosos efectos beneficiosos, en este contexto se convierten en el detonante de una señal excesivamente fuerte hacia el sistema nervioso.

Este mecanismo conecta elegantemente tres elementos clave: las hormonas sexuales, las células intestinales que producen hormonas y neurotransmisores, y las bacterias que habitan el intestino. En las mujeres, parece ser que este sistema funciona a un "volumen aumentado", por lo que el mismo grado de fermentación de los alimentos en el intestino puede resultar en un dolor visiblemente más fuerte que en los hombres. Con ello se obtiene una explicación potencial de por qué las mujeres, especialmente durante el periodo de edad reproductiva, son más sensibles a ciertos tipos de alimentos y reportan con más frecuencia dolor abdominal después de las comidas.

Alimentación, FODMAPs y sensibilidad intestinal

Los ácidos grasos de cadena corta se forman cuando las bacterias intestinales descomponen los carbohidratos fermentables, conocidos por el acrónimo común FODMAP (oligo, di y monosacáridos fermentables y polioles). Es precisamente en este grupo de carbohidratos en el que se basa la dieta baja en FODMAP (low-FODMAP), uno de los enfoques nutricionales más investigados en el tratamiento del SII. En la primera fase de esa dieta, el énfasis está en una fuerte reducción de los FODMAP – se eliminan temporalmente de la dieta alimentos ricos en fructosa y fructanos (como manzanas, peras, sandía, trigo, cebolla y ajo), lactosa (ciertos tipos de leche y productos lácteos), galactanos (legumbres) y polioles (sorbitol, manitol y edulcorantes similares).

Numerosos ensayos aleatorizados han demostrado que tal fase restrictiva de alimentación low-FODMAP puede reducir en una parte considerable de los pacientes el dolor abdominal, la hinchazón, los gases y los trastornos de las deposiciones. Las comparaciones con la terapia farmacológica clásica muestran que una alimentación cuidadosamente dirigida puede ser igual de efectiva, y a veces mejor que los medicamentos estándar para aliviar los síntomas. No obstante, las directrices de expertos advierten que una fase tan restrictiva debe realizarse durante un tiempo limitado y bajo supervisión profesional, ya que la eliminación prolongada de grupos enteros de alimentos puede empobrecer la dieta e influir desfavorablemente en la diversidad de la microbiota intestinal.

La parte clave del enfoque low-FODMAP es en realidad la segunda fase – la reintroducción gradual de grupos individuales de FODMAP en la dieta y la prueba de la tolerancia personal. En lugar de una prohibición permanente de alimentos "problemáticos", el objetivo es encontrar la cantidad y las combinaciones que no provoquen síntomas significativos en el individuo. Un nuevo conocimiento sobre el papel del estrógeno, el PYY y el receptor Olfr78 ofrece ahora también una explicación biológica de por qué el mismo menú no actúa igual en todos y por qué los síntomas en la misma persona pueden diferir de un mes a otro.

Si el estrógeno intensifica la sensibilidad de las células L a los ácidos grasos de cadena corta, es comprensible que la misma comida rica en FODMAP provoque una respuesta más fuerte en una mujer en una fase del ciclo con un nivel de estrógeno más alto que, por ejemplo, en la fase folicular temprana o después de la menopausia. Esto coincide con las experiencias de muchas pacientes que indican que sus dolores, hinchazón y cambios en las deposiciones empeoran en los días previos a la menstruación o en periodos de fluctuaciones hormonales. Las investigaciones también examinan cómo otras hormonas, como la progesterona, y condiciones como el embarazo y la lactancia modulan adicionalmente el funcionamiento de este sensible circuito intestinal.

Contexto hormonal más amplio: mujeres, hombres y terapias hormonales

Un aspecto importante del nuevo trabajo es también una comprensión más amplia de las diferencias entre sexos. En los hombres existe el mismo sistema básico de células y receptores en el intestino, pero debido a un nivel de estrógeno considerablemente más bajo, por regla general es "más silencioso". Cuando los investigadores dieron a ratones machos experimentales dosis de estrógeno similares a las que encontramos en las hembras, su sensibilidad intestinal aumentó bruscamente. Esto plantea la cuestión de si procesos similares podrían estar involucrados en los efectos secundarios digestivos en hombres bajo terapias que reducen la testosterona, por ejemplo en el tratamiento del cáncer de próstata, donde el equilibrio hormonal se desplaza a favor del estrógeno.

Aunque hoy se habla del intestino irritable como una "enfermedad del intestino y el cerebro", este estudio muestra claramente que en la historia hay que incluir también el sistema endocrino – especialmente cuando se habla de mujeres. Las diferencias en los niveles de estrógeno a lo largo de la vida (pubertad, edad fértil, embarazo, lactancia, perimenopausia y menopausia) podrían influir en la dinámica del circuito PYY/serotonina/Olfr78 y con ello explicar al menos parcialmente las oscilaciones de los síntomas a lo largo de los años. Este es un mensaje importante también para los clínicos que siguen a pacientes con SII y otros trastornos intestinales funcionales.

Perspectivas para nuevos tratamientos dirigidos

Desde el punto de vista práctico, el descubrimiento de una vía de señalización tan detallada abre la puerta al desarrollo de nuevas terapias. Si el PYY es el eslabón clave que transmite la señal desde las células L dependientes de estrógeno hacia las células EC, una de las soluciones potenciales es el bloqueo dirigido de sus receptores en el intestino. Otra posibilidad es modular la actividad del receptor Olfr78 u otros mecanismos sensoriales para los ácidos grasos de cadena corta, con el fin de reducir la hipersensibilidad a los productos de fermentación de las bacterias intestinales. En teoría, podrían desarrollarse medicamentos que acallaran este "altavoz amplificado" del dolor sin apagar por completo las funciones útiles de hormonas y metabolitos.

Pero tal desarrollo de la terapia requerirá precaución. El PYY participa en el control del apetito y la masa corporal, y los ácidos grasos de cadena corta son importantes para la nutrición de las células del intestino grueso, el fortalecimiento de la barrera intestinal y los efectos antiinflamatorios. Un bloqueo demasiado agresivo de esas vías podría tener consecuencias no deseadas en el metabolismo, la inmunidad y la estructura de la mucosa intestinal. Por eso, los futuros medicamentos deberán ser precisos – por ejemplo, actuar localmente en el intestino, en poblaciones celulares exactamente determinadas o en ciertas fases del ciclo, para lograr un equilibrio entre la reducción del dolor y la preservación de las funciones fisiológicas.

¿Qué significa esto para las pacientes hoy en día?

Aunque la nueva investigación aporta conocimientos emocionantes, es importante recalcar que se trata ante todo de un trabajo en modelo animal y de análisis celulares detallados. Esto no significa que se haya descubierto la única causa del SII en humanos, ni que mañana mismo vaya a seguir un nuevo medicamento para las mujeres con intestino irritable. El síndrome del intestino irritable sigue siendo una condición compleja en la que se entrelazan la genética, la microbiota intestinal, el sistema inmunitario, el eje intestino-cerebro, los factores psicológicos y los hábitos diarios.

Para las personas que viven con SII, las directrices actuales de expertos siguen enfatizando un enfoque individual. En la práctica, esto significa una corrección cuidadosa de la alimentación (que puede incluir la dieta baja en FODMAP, pero también otros patrones como la dieta mediterránea o moderadamente baja en carbohidratos), una terapia farmacológica dirigida según los síntomas dominantes (dolor, diarrea, estreñimiento o combinación) y la aplicación de intervenciones psicológicas que ayuden a regular la comunicación entre el cerebro y el intestino. Cada vez hay más pruebas de que un sueño de calidad, el movimiento regular, las técnicas de manejo del estrés y el apoyo de especialistas pueden ser tan importantes como la propia elección de los medicamentos.

Los últimos datos sobre el papel del estrógeno, el PYY y el receptor Olfr78 ayudan, por tanto, ante todo a que las experiencias de las pacientes encajen finalmente en un marco biológico claro. En lugar de la explicación vaga de que "las hormonas influyen en el intestino", hoy se entiende cada vez mejor en qué células se unen esas hormonas, qué moléculas desencadenan y cómo cambian en última instancia la forma en que el cerebro recibe las señales del intestino. Esto abre el camino hacia terapias más precisas, específicas de sexo, que en el futuro podrían significar menos dolor y una mejor calidad de vida para millones de mujeres que luchan a diario con el intestino irritable y otros problemas digestivos crónicos.