Subvention de 13 millions de dollars pour la recherche sur la pollution de l’ARN et le vieillissement du cerveau

Une subvention californienne de 13 millions de dollars ouvre une nouvelle recherche sur la « pollution de l’ARN » dans les maladies du vieillissement du cerveau

Des chercheurs de l’University of California San Diego School of Medicine, du Salk Institute et de l’institut Sanford Burnham Prebys ont reçu une subvention de quatre ans de 13 millions de dollars pour un projet qui pourrait modifier la manière dont sont étudiées la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique et d’autres formes de neurodégénérescence liées au vieillissement. Les fonds sont attribués par le California Institute for Regenerative Medicine, une agence de l’État qui finance le développement de la médecine régénérative, des cellules souches et des thérapies orientées vers les gènes. Le projet porte le nom « Reversing age-dependent neurodegeneration by elimination of RNA pollution » et se concentre sur l’étude des perturbations du traitement de l’ARN qui, selon l’hypothèse de travail de l’équipe, s’accumulent progressivement dans les neurones au cours de la vie et réduisent la résistance des cellules cérébrales à la maladie.

L’idée centrale de la recherche est que les neurones âgés ne tombent pas malades uniquement en raison de changements tardifs connus, comme l’accumulation d’agrégats protéiques dans le cerveau, mais aussi en raison d’erreurs moléculaires plus précoces qui perturbent la lecture et le traitement normaux des instructions génétiques. Les chercheurs décrivent ce processus comme une « pollution de l’ARN » : un ensemble de molécules d’ARN mal traitées, endommagées ou mal localisées, ainsi que de perturbations associées dans la régulation cellulaire. Selon l’annonce de l’UC San Diego, de tels dommages peuvent s’accumuler pendant des décennies, créer un stress chronique dans les neurones et contribuer à la vulnérabilité du cerveau aux maladies qui apparaissent le plus souvent à un âge avancé. Il s’agit d’une recherche en phase précoce de découverte, il ne s’agit donc pas de l’annonce d’une thérapie prête, mais d’une tentative de déterminer plus précisément l’un des mécanismes possibles qui transforment le vieillissement en base biologique pour les maladies neurodégénératives.

Pourquoi la recherche s’éloigne des symptômes tardifs de la maladie

Les recherches menées jusqu’à présent sur les maladies neurodégénératives se sont souvent concentrées sur les changements visibles dans les phases ultérieures de la maladie, par exemple sur les dépôts protéiques, la dégénérescence des neurones ou les changements inflammatoires dans le tissu cérébral. Une telle approche reste importante, mais elle n’explique pas toujours pourquoi, chez certaines personnes présentant un risque génétique, la maladie ne se développe qu’après des décennies de vie, ni pourquoi l’âge reste l’un des facteurs de risque les plus importants pour toute une série de troubles neurodégénératifs. Gene Yeo, professeur de médecine cellulaire et moléculaire à l’UC San Diego School of Medicine et directeur du Center for RNA Technologies and Therapeutics de cette institution, décrit l’hypothèse de travail selon laquelle la mutation prédisposante seule ne doit pas nécessairement suffire au développement de la maladie tant qu’elle n’est pas rejointe par l’accumulation liée à l’âge de perturbations de l’ARN.

Une telle interprétation ne supprime pas l’importance de la génétique, des facteurs environnementaux ou des changements pathologiques connus, mais les place dans un cadre plus large du vieillissement cellulaire. S’il s’avère que les perturbations de l’ARN affaiblissent réellement la capacité des neurones à maintenir l’équilibre, à réparer les dommages et à résister à un stress supplémentaire, l’objectif thérapeutique pourrait se déplacer vers la préservation de la résistance « jeune » des neurones avant l’apparition de conséquences irréversibles. Les documents d’évaluation du CIRM décrivent le projet comme un déplacement de la pathologie protéique tardive vers une dysfonction plus précoce au niveau de l’ARN. Ces documents indiquent également que le concept de « pollution de l’ARN » constitue un nouveau cadre pour penser la maladie, en particulier dans les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, tandis que le rôle de la biologie de l’ARN dans la SLA est déjà représenté depuis plus longtemps et plus fortement dans le domaine de recherche.

Les neurones induits devraient conserver l’âge biologique des patients

L’une des principales raisons techniques pour lesquelles le projet est considéré comme important est la méthode de création de modèles humains de maladie. Les procédures courantes dans lesquelles des cellules cutanées de personnes adultes sont ramenées à l’état de cellules souches pluripotentes induites sont utiles pour de nombreux types de recherche, mais elles présentent une limite importante : la reprogrammation peut « rajeunir » les cellules et effacer une partie des traces biologiques du vieillissement. Si l’objectif est d’étudier les changements qui se sont accumulés dans les neurones au cours de la vie, un tel modèle peut passer à côté précisément de ce qui intéresse le plus les chercheurs.

C’est pourquoi ce projet utilisera la transdifférenciation, une procédure par laquelle les cellules cutanées des patients sont directement transformées en neurones induits. Selon la description du plan de recherche, ces neurones conservent mieux les signatures d’âge des donneurs, et peuvent donc servir à étudier la manière dont les perturbations de l’ARN apparaissent dans les cellules qui portent la trace biologique du vieillissement. L’équipe prévoit d’analyser plus de 200 lignées cellulaires ainsi que des échantillons de biofluides de patients, notamment le liquide céphalorachidien et le plasma sanguin. L’objectif est de comparer les schémas de pollution de l’ARN dans le vieillissement sain avec les schémas qui apparaissent dans les maladies neurodégénératives et d’établir s’il existe des signatures reconnaissables qui pourraient un jour être utilisées aussi comme biomarqueurs ou cibles thérapeutiques.

Les mitochondries, l’énergie cellulaire et les réponses au stress sont également au centre de l’attention

Le projet n’observe pas les perturbations de l’ARN isolément du reste de la biologie cellulaire. Une attention particulière sera portée aux mitochondries, organites responsables de la production d’énergie et d’une série de processus de signalisation dans la cellule. Selon le plan de recherche, l’équipe examinera comment les perturbations de la production d’énergie cellulaire peuvent contribuer à l’accumulation de pollution de l’ARN et comment ces processus se renforcent mutuellement dans les vieux neurones. Dans l’évaluation du CIRM, il est fait mention d’un modèle qui relie la libération d’ARN mitochondrial double brin, l’activation des voies de stress et d’autres erreurs dans le traitement de l’ARN, ce qui pourrait expliquer pourquoi le stress cellulaire dans le vieillissement devient une réponse durable, et non transitoire, aux dommages.

Une telle approche est importante parce que les maladies neurodégénératives apparaissent rarement en raison d’un seul trouble isolé. Le vieillissement du cerveau comprend des changements dans le métabolisme, l’inflammation, la réparation des dommages, la communication entre les cellules et la régulation des gènes. Dans ce système complexe, l’ARN peut être à la fois indicateur et acteur des perturbations : s’il est mal traité, mal déplacé ou insuffisamment éliminé, la cellule peut produire de mauvais messages protéiques, réagir de manière inadéquate au stress ou rester piégée dans un état de dysfonction chronique. C’est précisément pourquoi les chercheurs veulent cartographier un réseau plus large de changements, et pas seulement un signe final de maladie.

Criblage robotisé de médicaments et thérapie par ARN

Après la cartographie des signatures ARN, le projet prévoit de tester un grand nombre d’approches thérapeutiques possibles. Les chercheurs utiliseront une robotique avancée pour cribler des milliers de candidats qui pourraient réduire la pollution de l’ARN et ramener les neurones vers un état plus sain. Parmi les candidats figureront de petites molécules, notamment des médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration américaine pour d’autres indications, ainsi que des thérapies ARN ciblées. Une telle approche peut accélérer la phase précoce de la recherche, car une partie du profil de sécurité est déjà connue pour la réaffectation de médicaments approuvés, même si l’efficacité dans les maladies neurodégénératives doit être démontrée séparément.

Les candidats les plus prometteurs ne resteront pas seulement au niveau de cultures cellulaires planes. L’équipe prévoit de les tester sur des modèles tridimensionnels plus avancés de tissu cérébral humain, appelés iSpheroids, puis aussi dans des modèles animaux. Les documents du CIRM indiquent que le projet comprend des neurones induits dérivés de patients et vieillis, le criblage de petites molécules et la xénotransplantation de sphéroïdes induits humains en 3D. L’objectif est de réduire l’écart entre les modèles de laboratoire simples et la biologie complexe du cerveau humain, ce qui constitue l’un des problèmes de longue date dans le développement de médicaments pour les maladies neurodégénératives.

Un consortium de recherche plus large et le rôle du financement californien

Le chercheur principal du projet est Gene Yeo de l’UC San Diego, et parmi les codirecteurs figurent Douglas Galasko, Jerome Mertens et Alex Chaim de l’UC San Diego School of Medicine, Fred « Rusty » Gage du Salk Institute et Anne Bang de Sanford Burnham Prebys. L’équipe réunit des expertises en biologie de l’ARN, neurosciences, modélisation des maladies, cellules souches, biologie cellulaire, criblage de candidats thérapeutiques et modèles humains avancés. Selon l’UC San Diego, la recherche est l’un des six financements Discovery, c’est-à-dire DISC4, du CIRM pour des chercheurs californiens, d’une valeur totale de 80 millions de dollars.

Le programme DISC4 est destiné à de grands projets interdisciplinaires qui cherchent à accélérer la compréhension fondamentale des maladies et à ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, cibles ou biomarqueurs. Le CIRM indique que le montant maximal par subvention individuelle est de 13 millions de dollars et que la durée maximale est de quatre ans, ce qui correspond au financement attribué au projet sur la pollution de l’ARN. Sur la page officielle de la subvention du CIRM, le projet est indiqué sous le numéro DISC4-19291, avec un focus de maladie comprenant la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la SLA et les troubles neurologiques, et le statut de la subvention est marqué comme « Pre-Active ». Cela signifie que le projet a été approuvé et défini financièrement, mais que sa mise en œuvre se trouve dans une phase administrative ou préparatoire avant la pleine activité.

Un potentiel, mais aussi des questions ouvertes

Indépendamment de l’ambition scientifique, le projet présente des limites claires que les évaluateurs ont également reconnues. Dans les commentaires finaux du CIRM, les forces mentionnées incluent l’utilisation de neurones induits qui conservent les traces du vieillissement, un large échantillonnage, une équipe solide et la possibilité de développer des thérapies orientées ARN pour les maladies d’Alzheimer et de Parkinson. Parmi les faiblesses, sont mentionnées les difficultés d’intégration de grands ensembles de données et le risque que trop d’aspects du vieillissement cellulaire soient attribués à la dysfonction de l’ARN, ce qui pourrait compliquer le ciblage de la recherche. De telles remarques sont importantes parce qu’elles montrent qu’il s’agit d’une recherche à haut risque, mais potentiellement à fort impact, et non d’une étape routinière vers une thérapie.

Si l’hypothèse est confirmée, les conséquences pourraient être importantes. La reconnaissance et la réduction réussies des perturbations de l’ARN liées à l’âge pourraient ouvrir un nouveau groupe de cibles thérapeutiques dans des maladies pour lesquelles les possibilités de traitement existantes sont limitées et souvent orientées vers le ralentissement des symptômes, et non vers les causes fondamentales de la vulnérabilité des neurones. En même temps, même des résultats négatifs ou partiels peuvent apporter de la valeur s’ils montrent plus précisément où la biologie de l’ARN influence le vieillissement du cerveau, et où d’autres mécanismes sont plus dominants. En ce sens, le projet est important aussi comme plateforme de recherche : à travers plus de 200 lignées cellulaires, des biofluides de patients, des modèles 3D et un large criblage de médicaments, il peut créer un ensemble de données qui sera utile au-delà de l’hypothèse initiale.

Ce que le succès signifierait pour le traitement des maladies neurodégénératives

La plus grande question reste de savoir si le vieillissement des neurones peut être ralenti ou partiellement réorienté assez tôt pour réduire le risque de maladie ou en atténuer l’évolution. Dans l’annonce de l’UC San Diego, Yeo a formulé l’objectif à travers l’idée de préserver la résistance des neurones : si la dérégulation de l’ARN conditionnée par l’âge peut être ralentie, les neurones pourraient peut-être rester fonctionnellement plus résistants même en présence de déclencheurs génétiques de la neurodégénérescence. C’est une thèse séduisante, mais encore non démontrée. Le chemin entre le criblage en laboratoire et une thérapie pour l’humain est généralement long, en particulier dans les maladies du cerveau, où les candidats échouent souvent dans les phases ultérieures en raison de la sécurité, d’un effet insuffisant ou de l’impossibilité de transférer un résultat de laboratoire à un organisme humain complexe.

Toutefois, la valeur de cette subvention réside dans la tentative d’observer la neurodégénérescence plus tôt, plus largement et plus près de la biologie du vieillissement humain. Si les chercheurs parviennent à distinguer quelles modifications de l’ARN accompagnent le vieillissement sain, lesquelles marquent le début de la maladie et lesquelles peuvent être corrigées pharmacologiquement ou par des approches orientées ARN, un espace s’ouvrira pour des approches diagnostiques et thérapeutiques plus précises. Pour la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et la SLA, cela signifierait un déplacement vers des stratégies qui n’attendent pas seulement les signes finaux de dégénérescence des neurones, mais cherchent à préserver la stabilité cellulaire avant que la maladie ne se développe dans sa forme clinique complète.

Sources :
- UC San Diego Today – annonce sur la subvention de 13 millions de dollars, l’équipe de recherche, la méthode de transdifférenciation, les neurones induits, les modèles iSpheroids et les déclarations de Gene Yeo et John M. Carethers (lien)
- California Institute for Regenerative Medicine – page officielle de la subvention DISC4-19291 avec le montant, le statut, le nom du projet et le focus sur la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la SLA et les troubles neurologiques (lien)
- California Institute for Regenerative Medicine – description du programme DISC4, résultats attendus, durée et montant maximal de financement par subvention (lien)
- CIRM – résumés officiels et commentaires d’évaluation pour DISC4 Discovery 26.1, y compris le projet DISC4-19291, la note, les forces, les faiblesses et les objectifs de recherche indiqués (lien)