Los científicos vieron por primera vez cómo el cuerpo siente el frío a nivel molecular
Para la mayoría de las personas, la sensación de frío parece casi evidente por sí misma: basta con sumergir la mano en hielo, salir al aire invernal o sentir el rastro refrescante del mentol de la pasta de dientes para que el sistema nervioso envíe de inmediato un mensaje claro al cerebro. Detrás de esa sensación aparentemente simple, sin embargo, hay un complejo mecanismo biológico que durante décadas escapó a una explicación precisa. Ahora, investigadores de la Universidad de California en San Francisco han anunciado que por primera vez han logrado mostrar, prácticamente fotograma a fotograma, cómo se activa la proteína TRPM8, el principal sensor molecular del frío en las células nerviosas. El trabajo fue publicado el 25 de marzo de 2026 en la revista Nature y representa un importante avance en la comprensión de la manera en que el cuerpo registra una caída de la temperatura, así como en el desarrollo de futuras terapias contra determinadas formas de dolor.
TRPM8 es un canal iónico, es decir, una estructura proteica en la membrana de una célula nerviosa que se comporta como unas diminutas puertas. Cuando la temperatura desciende por debajo de aproximadamente 26 grados Celsius, o cuando lo activan compuestos como el mentol, esas puertas se abren y desencadenan una señal eléctrica que viaja al cerebro. El ser humano percibe esa señal como frío. Los científicos saben desde hace tiempo que TRPM8 desempeña un papel clave en este proceso, pero lo que faltaba era una imagen clara de cómo la proteína cambia realmente al pasar de un estado cerrado a uno abierto. Precisamente esa transición era una de las grandes preguntas abiertas de la neurobiología sensorial moderna.
Por qué es importante este descubrimiento
La nueva investigación no solo ofrece una atractiva imagen molecular de una sensación natural, sino también una base científica concreta para comprender trastornos en los que incluso un enfriamiento leve provoca un dolor intenso. En estas afecciones, conocidas como alodinia al frío, el sistema nervioso reacciona al frío de manera excesiva y dolorosa. Esto puede ocurrir en dolores neuropáticos, después de daños nerviosos o como efecto secundario de algunas formas de quimioterapia. Cuanto mejor se comprenda el mecanismo de apertura del canal TRPM8, mayores serán las posibilidades de que en el futuro se desarrollen fármacos que amortigüen con mayor precisión la reacción patológica al frío, sin perjudicar otras funciones importantes del sistema nervioso.
Los autores del trabajo señalan que un momento especialmente importante fue lograr seguir la proteína en movimiento, y no solo en una única forma rígida, estabilizada en laboratorio. Esa es también la razón por la que se tardó tanto en obtener la respuesta. La biología estructural ha sido durante años extraordinariamente exitosa a la hora de registrar proteínas en estados estables, pero es mucho más difícil captar las formas transitorias que en realidad determinan cómo funciona una proteína. En el caso de TRPM8, el problema era aún más marcado porque esa proteína, cuando se aísla de la membrana natural de la célula nerviosa, resultó ser muy sensible y propensa a desintegrarse.
Cómo lograron los investigadores “capturar” la proteína del frío
Los equipos de David Julius y Yifan Cheng evitaron ese problema observando TRPM8 no como una muestra de laboratorio aislada, sino mientras aún estaba situada en membranas obtenidas de células. De ese modo conservaron condiciones más cercanas a su entorno natural. Precisamente ese enfoque, según explicaron los investigadores, permitió por primera vez ver los cambios reales de forma mientras la proteína reacciona al frío.
Los científicos combinaron para ello dos métodos complementarios. El primero fue la microscopía electrónica criogénica, conocida como cryo-EM, que permite representaciones tridimensionales extremadamente detalladas de estructuras proteicas. Las muestras se prepararon en distintas condiciones, en frío, con mentol y a temperatura ambiente, y después se congelaron rápidamente para “bloquear” el estado de la proteína en un momento exactamente determinado. Así se obtuvo una serie de imágenes estructurales muy precisas a nivel atómico.
El segundo método fue la espectrometría de masas con intercambio de hidrógeno y deuterio, es decir, HDX-MS. A diferencia de la cryo-EM, que ofrece una especie de fotografía, la HDX-MS ayuda a seguir qué partes de la molécula son flexibles, cuáles se mueven y cómo cambia energéticamente la proteína mientras desciende la temperatura. Al combinar estos dos métodos, los investigadores pudieron no solo ver la forma de TRPM8, sino también reconstruir la lógica de su apertura. Este es un avance importante para el campo de la neurobiología sensorial porque muestra que la función de una proteína no depende solo de una única estructura final, sino de toda una serie de estados transitorios.
Qué ocurre cuando refresca
Según los resultados publicados en Nature, el frío estabiliza una determinada región del canal TRPM8. Esa estabilización desencadena después el desplazamiento de una estructura helicoidal clave, la llamada hélice S6, que participa en la apertura del paso a través del canal. En ese proceso también adquiere un papel importante una molécula lipídica que entra en un sitio recién formado y ayuda a “bloquear” el canal en el estado abierto. En otras palabras, la proteína no responde al frío solo mediante una flexión pasiva, sino mediante una serie de cambios estructurales y energéticos coordinados que, en conjunto, mantienen la señal de frío el tiempo suficiente para que el sistema nervioso la registre.
Los autores del trabajo también describen una nueva arquitectura del canal, llamada semiintercambiada, en la que la disposición de determinadas partes entre subunidades vecinas cambia de forma significativa. Este es un detalle importante porque muestra que TRPM8 no funciona como un simple interruptor de dos posiciones, encendido y apagado, sino como un sistema dinámico que pasa por varios pasos intermedios. Precisamente esos pasos intermedios suelen ser decisivos para el desarrollo de medicamentos, porque las moléculas terapéuticas pueden diseñarse para actuar sobre un estado exactamente determinado de la proteína, y no necesariamente sobre su forma completamente abierta o completamente cerrada.
Para el público general, esto significa que la sensación de frío no es el resultado de un único “botón de temperatura” en el cuerpo, sino de una máquina molecular ajustada con precisión. Cuando la temperatura exterior desciende o cuando el mentol imita químicamente el efecto del enfriamiento, TRPM8 entra en un estado energéticamente más favorable en el que se abre una vía para los iones. Esos iones cambian las propiedades eléctricas de la célula nerviosa y crean una señal que el cerebro reconoce como frío. Lo que hasta hace poco solo podía describirse de forma indirecta, mediante experimentos fisiológicos y mediciones eléctricas, ahora ha recibido por primera vez una base estructural tridimensional clara.
Por qué las aves sienten el frío de manera diferente a los mamíferos
Una de las conclusiones más interesantes del trabajo se refiere a la comparación de la proteína humana TRPM8 con la versión aviar del mismo canal. Las aves también tienen TRPM8 en sus células nerviosas, y su proteína puede reaccionar al mentol, pero la sensibilidad al propio frío es considerablemente menor que en los mamíferos. Al comparar esas dos variantes, los investigadores lograron aislar qué características estructurales son cruciales precisamente para la detección del frío. Eso no significa que con ello se hayan explicado de forma exhaustiva todas las diferencias entre especies en la tolerancia a ambientes fríos, pero sí abre una importante ventana a la adaptación evolutiva de la termorrecepción.
Ese conocimiento tiene un valor científico más amplio. La sensibilidad a la temperatura no es igual en todos los animales, y la evolución ha adaptado el sistema nervioso de distintas especies al entorno en el que viven. Si ahora se sabe qué partes de TRPM8 contribuyen más a la sensibilidad al frío, es posible investigar con mayor precisión cómo se han adaptado distintas especies a hábitats más fríos o más cálidos. Al mismo tiempo, se abre también la cuestión de si pueden encontrarse mecanismos similares en otros canales sensibles a la temperatura.
El papel de David Julius y el contexto más amplio de la investigación de las sensaciones
El trabajo adquiere un peso especial también por el hecho de que está cofirmado por David Julius, el científico que en 2021 recibió el Premio Nobel de Fisiología o Medicina por los descubrimientos de los receptores de la temperatura y el tacto. El Premio Nobel le fue concedido junto con Ardem Patapoutian, y Julius es más conocido por su trabajo sobre la proteína TRPV1, el receptor que permite la sensación del picante de los chiles y del calor. Su descubrimiento anterior abrió un capítulo completamente nuevo en la comprensión de cómo las células nerviosas traducen los estímulos físicos y químicos en sensación.
Precisamente por eso, el nuevo trabajo sobre TRPM8 tiene también un valor simbólico. Después de la proteína que ayuda a explicar la sensación de calor y escozor, ahora se ha explicado mucho más claramente también la proteína clave de la sensación de frío. Esto refuerza aún más la imagen según la cual las sensaciones corporales básicas, aquellas que las personas dan por sentadas cada día, se basan en unas puertas moleculares muy específicas en las membranas de las células nerviosas. Cuando esas puertas se abren o se cierran, surge lo que más tarde experimentamos como frío, calor, dolor o una agradable sensación refrescante.
Qué puede significar esto para el tratamiento del dolor
Por ahora no se trata de un medicamento ni de una aplicación terapéutica inmediata, sino de un descubrimiento científico fundamental. Aun así, precisamente este tipo de trabajos suele crear la base para el posterior desarrollo de fármacos dirigidos. En la literatura científica, TRPM8 ya se considera desde hace tiempo una diana importante para tratar estados dolorosos relacionados con el frío. Si ahora los investigadores comprenden mejor qué regiones del canal participan en su activación y en la estabilización del estado abierto, el enfoque farmacológico puede volverse más preciso. En lugar de bloquear de manera burda todo el sistema, teóricamente sería posible desarrollar compuestos que actúen solo sobre determinadas fases transitorias de la apertura del canal.
Esto es especialmente importante porque el sistema nervioso no es un mecanismo simple en el que una función pueda desconectarse sin consecuencias. El frío es una señal protectora importante del organismo. El cuerpo debe saber distinguir entre una frescura agradable y una hipotermia potencialmente peligrosa. Por ello, las futuras terapias tendrían que ser lo bastante precisas como para reducir el dolor patológico sin eliminar la capacidad normal del cuerpo de reconocer el frío peligroso. La nueva investigación no resuelve ese reto, pero por primera vez lo sitúa sobre una base molecular mucho más sólida.
Más de una sola fotografía de proteína
Quizá el mensaje más importante del trabajo sea más amplio que el propio frío. Los autores subrayan que el comportamiento de muchas proteínas no puede entenderse a partir de una sola “instantánea”. Del mismo modo que una fotografía de un caballo no muestra exactamente cómo corre, una sola imagen estática de una proteína no revela la mecánica de su funcionamiento. En ese sentido, este trabajo representa también una lección metodológica para la biología estructural. Muestra que, para comprender la función, a menudo es necesario combinar técnicas estructurales extremadamente detalladas con métodos que revelan el movimiento, la flexibilidad y la energética de la molécula.
Esto es importante también para otras áreas de la biología y la medicina. Muchos receptores, canales iónicos y enzimas funcionan precisamente pasando entre varios estados de corta duración. Si se observan solo en una posición estable, una parte clave de la historia permanece oculta. Por eso TRPM8, además de ser un sensor del frío, se ha convertido también en un ejemplo de cómo pueden estudiarse proteínas que durante mucho tiempo fueron demasiado “inquietas” o demasiado sensibles como para mostrarlas en el momento de su función real.
Los investigadores de UCSF ya han anunciado que quieren aplicar la misma estrategia también a TRPV1, el canal sensible al calor que Julius describió ya en 1997. Eso significa que en los próximos años podrían seguir representaciones aún más detalladas de los mecanismos moleculares mediante los cuales el cuerpo humano distingue lo cálido de lo frío, lo agradable de lo doloroso y lo protector de lo perjudicial. Para el público, quizá la parte más atractiva de la historia sea el hecho de que con ello se resuelve un enigma científico de larga data. Para la medicina, es aún más importante que cada nuevo conocimiento sobre estos mecanismos acerca la posibilidad de un tratamiento del dolor más preciso, especialmente allí donde el frío pasa de ser una sensación normal a convertirse en un problema grave y agotador.
Fuentes:- UC San Francisco – comunicado oficial sobre la investigación, los métodos cryo-EM y HDX-MS y las posibles consecuencias para la comprensión del dolor (enlace)
- Nature – el trabajo científico original “Structural energetics of cold sensitivity”, publicado el 25 de marzo de 2026, con una descripción del mecanismo de activación del canal TRPM8 (enlace)
- Nobel Prize – el perfil oficial de David Julius y la explicación del Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2021 por los descubrimientos de los receptores de la temperatura y el tacto (enlace)
- Scientific American – una revisión periodística de la importancia del descubrimiento y de las posibles implicaciones para comprender la hipersensibilidad al frío en pacientes (enlace)
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