Nueva fase de la investigación sobre la esclerosis múltiple: los científicos describieron por primera vez en detalle cómo la inflamación en el cerebro conduce a la muerte de neuronas importantes para el pensamiento y la memoria
Durante décadas, la mayor parte de la investigación sobre la esclerosis múltiple se centró en la mielina, la cubierta protectora alrededor de las fibras nerviosas que en esta enfermedad se daña y se deteriora. Precisamente las lesiones en la sustancia blanca del cerebro, visibles en la resonancia magnética, fueron durante mucho tiempo el principal signo por el que los médicos reconocen la actividad de la enfermedad. Pero paralelamente a este proceso, en el cerebro también ocurre otra pérdida igual de importante para los pacientes: la muerte gradual de neuronas en la corteza cerebral, la región que es clave para funciones cognitivas superiores como la atención, la planificación, el procesamiento de la información y la memoria.
Ahora, un equipo internacional de científicos de la Universidad de California en San Francisco, la Universidad de Cambridge y el centro médico Cedars-Sinai ha publicado dos estudios relacionados que ofrecen hasta ahora la explicación más concreta de este proceso. Según los trabajos publicados el 1 de abril de 2026 en la revista
Nature, las neuronas que son especialmente importantes para las funciones cerebrales superiores muestran una mayor sensibilidad al daño del ADN cuando la inflamación asociada con la esclerosis múltiple se sale de control. En otras palabras, los investigadores afirman que la enfermedad no afecta solo al “aislamiento” del sistema nervioso, sino que también puede alterar directamente la estabilidad genética de las propias neuronas, lo que al final conduce a su muerte.
Por qué la sustancia gris es cada vez más importante para comprender la enfermedad
La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central en la que el sistema inmunitario ataca por error sus propios tejidos nerviosos. En la práctica clínica se habla con más frecuencia del daño en la sustancia blanca, porque esos cambios son más fáciles de detectar en las imágenes cerebrales y durante mucho tiempo fueron la principal referencia diagnóstica. Sin embargo, en los últimos años hay cada vez más pruebas de que la enfermedad también afecta a la sustancia gris, es decir, a las zonas donde se encuentran los cuerpos de las neuronas. Precisamente estos cambios suelen estar relacionados con dificultades cognitivas, un procesamiento más lento de la información y la acumulación gradual de discapacidad, especialmente en las formas progresivas de la enfermedad.
Los datos oficiales del National Institute of Neurological Disorders and Stroke de Estados Unidos describen la esclerosis múltiple como un trastorno neurológico crónico en el que el sistema inmunitario ataca células sanas del cerebro y la médula espinal. La National MS Society subraya que los cambios en la cognición pueden aparecer en cualquier curso de la enfermedad, pero son más frecuentes en las formas progresivas, donde también son importantes el número y la ubicación de las lesiones cerebrales y el grado de atrofia cerebral. La nueva investigación no cambia este panorama, pero le aporta un mecanismo biológico más preciso: el entorno inflamatorio puede crear una presión oxidativa y química tan intensa que determinadas neuronas ya no logran reparar el daño en su propio ADN.
Dos estudios, un mecanismo
Los trabajos publicados no observan el problema desde un solo ángulo. El primer estudio se ocupa del desarrollo del cerebro y de la cuestión de cómo surgen las neuronas que llevan la marca CUX2. Se trata de un grupo especial de neuronas situadas en las capas superiores de la corteza cerebral, en áreas importantes para conexiones corticales complejas y funciones superiores. Los investigadores mostraron en modelos de cerebro de ratón que estas neuronas atraviesan durante el desarrollo un periodo de estrés marcado: se multiplican rápidamente, migran hacia áreas objetivo de la corteza y crean una amplia red de conexiones. Para sobrevivir a esa presión del desarrollo, necesitan un sistema de reparación del ADN muy eficiente.
En el centro de ese sistema se encuentra el gen ATF4. Según el trabajo publicado en
Nature, ATF4 actúa como un regulador clave de la respuesta al daño del ADN y activa una serie de mecanismos que ayudan a conservar la estabilidad de los cromosomas. Cuando los científicos eliminaron experimentalmente la función de ATF4, las consecuencias fueron dramáticas: en los precursores de las neuronas se produjo una acumulación de daños en el ADN, alteraciones en la reparación de roturas de doble cadena del material genético y muerte celular, mientras que el desarrollo de las partes frontales de la corteza cerebral quedó gravemente alterado. Así quedó claro que las neuronas CUX2 no son solo anatómicamente especiales, sino también biológicamente vulnerables.
El segundo estudio traslada esa perspectiva del desarrollo a la enfermedad del cerebro adulto. Mediante el análisis de tejido de personas con esclerosis múltiple, los investigadores encontraron en las lesiones de sustancia gris señales de un aumento del daño del ADN precisamente en las neuronas CUX2. También se registró un patrón similar en modelos de ratón de neuroinflamación y desmielinización. En estos experimentos, la inflamación estimulaba la producción de compuestos reactivos de oxígeno y otros procesos químicos que dañan el ADN. El sistema que había protegido a estas neuronas del estrés durante el desarrollo ya no podía seguir el ritmo de la intensidad del daño, por lo que se produjo una muerte selectiva de neuronas y un daño adicional a la corteza cerebral.
Qué son exactamente las neuronas CUX2 y por qué son importantes
A primera vista, se trata de un detalle muy especializado de la neurobiología, pero su significado para comprender la enfermedad puede ser grande. Las neuronas CUX2 se encuentran en las capas superficiales de la corteza y están relacionadas con las redes córtico-corticales, es decir, con el sistema de conexiones entre distintas partes de la corteza cerebral. Estas capas son importantes para el procesamiento complejo de la información, la integración de datos y funciones que en la vida cotidiana se reconocen como concentración, juicio, planificación o pensamiento flexible.
Por eso, los científicos suponen que precisamente su sensibilidad puede ayudar a explicar por qué algunas personas con esclerosis múltiple desarrollan con el tiempo dificultades cognitivas más pronunciadas, incluso cuando las lesiones clásicas de la sustancia blanca no pueden explicar por completo el cuadro clínico. Los investigadores de Cambridge describieron las neuronas CUX2 como una especie de “canario en la mina” para el cerebro afectado por la esclerosis múltiple: si se logra proteger a esta población celular particularmente vulnerable, quizá sea posible frenar la propagación del daño antes de que la enfermedad entre en una fase más profunda y progresiva.
Cambio de enfoque: de la remielinización hacia la protección directa de las neuronas
En las últimas décadas, el desarrollo de terapias para la esclerosis múltiple ha logrado grandes avances, especialmente en lo que respecta a la reducción de recaídas y la supresión de la inflamación aguda. Al mismo tiempo, cada vez más investigaciones se han centrado en la remielinización, es decir, en la restauración de la mielina tras el daño. Sin embargo, revisiones especializadas publicadas en los últimos años advierten de que la inflamación crónica y persistente y la disfunción neuronal siguen siendo el principal problema no resuelto cuando se trata de la progresión de la discapacidad. Precisamente en ese espacio el nuevo descubrimiento cobra importancia.
El mensaje de los autores no es que los enfoques terapéuticos existentes ya no sean importantes, sino que son insuficientes si se descuida la sustancia gris. Si una parte de la neurodegeneración en el cerebro afectado por la esclerosis múltiple es consecuencia de una reparación fallida del ADN en neuronas especialmente sensibles, entonces se abre una pregunta terapéutica completamente nueva: si se pueden desarrollar, junto con el control de la inflamación y la restauración de la mielina, fármacos que protejan el ADN neuronal, refuercen los mecanismos de reparación o reduzcan el estrés oxidativo en poblaciones críticas de neuronas.
Esto es especialmente importante para la esclerosis múltiple progresiva, en la que los pacientes a menudo no tienen un gran número de nuevas recaídas, pero aun así van perdiendo funciones de forma gradual. Este curso de la enfermedad ya indica desde hace mucho que la desmielinización por sí sola no es toda la historia. La nueva investigación sugiere que una parte de esa progresión “oculta” podría estar relacionada precisamente con el daño acumulativo de las neuronas en la corteza cerebral, donde las consecuencias no siempre son fáciles de ver en las exploraciones de rutina, pero se reflejan gradualmente en el funcionamiento cotidiano de la persona.
Qué hay de nuevo respecto a los conocimientos previos
La relación entre inflamación, estrés oxidativo y neurodegeneración en la esclerosis múltiple no es totalmente nueva. Lo que aportan estos dos trabajos es una cartografía más precisa del tipo de neurona más vulnerable, la identificación del desarrollo de estas células como un “punto débil” biológico y la demostración de que el mismo patrón de vulnerabilidad también se observa más tarde, en la enfermedad inflamatoria del cerebro adulto. También es importante que los hallazgos se obtuvieran mediante la combinación de varios enfoques: desde la biología del desarrollo y las manipulaciones genéticas en modelos de ratón hasta el análisis de tejido cerebral humano y modelos de neuroinflamación.
Esa combinación aumenta el peso de la conclusión, pero no significa que una solución terapéutica esté a la vuelta de la esquina. Descubrir un mecanismo no es lo mismo que un medicamento. Actualmente no hay confirmación de que baste con dirigirse solo a ATF4 o solo a una vía de señalización para prevenir la pérdida de neuronas en humanos. Además, las intervenciones en los sistemas de reparación del ADN deben desarrollarse con mucho cuidado, porque se trata de procesos celulares fundamentales que tienen efectos amplios en distintos tejidos. Traducido: es un paso importante para comprender la enfermedad, pero todavía no es una terapia lista para el uso clínico.
Posibles consecuencias para el diagnóstico y el seguimiento de los pacientes
Aun así, las consecuencias de estos trabajos podrían sentirse incluso antes de la llegada de nuevos medicamentos. Si investigaciones posteriores confirman que el daño del ADN en las neuronas CUX2 representa una señal temprana o especialmente informativa de daño progresivo, eso podría influir en el desarrollo de biomarcadores más precisos de la enfermedad. Ya ahora, en los círculos científicos se trabaja intensamente en biomarcadores que puedan captar mejor no solo la actividad de las recaídas, sino también la neurodegeneración silenciosa que se acumula entre los empeoramientos visibles. En ese contexto, cada vez es más importante comprender qué ocurre en la sustancia gris, y no solo en las lesiones blancas clásicas.
A largo plazo, eso también podría significar cambios en la forma de evaluar el éxito de la terapia. Si el objetivo del tratamiento no fuera solo reducir el número de nuevas lesiones inflamatorias, sino también preservar la red neuronal responsable del funcionamiento cognitivo, entonces quizá se preste más atención a una obtención de imágenes más sofisticada de la corteza, a indicadores de laboratorio de neurodegeneración y al seguimiento neuropsicológico de los pacientes. Ese enfoque ya se vislumbra en la neurología contemporánea, y la nueva investigación le da una base biológica adicional.
Precaución y expectativas realistas
Para los afectados y sus familias es importante subrayar dos cosas. En primer lugar, el estudio no afirma que se haya encontrado la única causa de los cambios cognitivos en la esclerosis múltiple, sino un mecanismo que puede explicar una parte importante de la enfermedad, especialmente en estados progresivos y lesiones de sustancia gris. En segundo lugar, aunque los resultados abren un nuevo frente de investigación, el desarrollo de terapias que protejan directamente a las neuronas requerirá confirmación adicional en un mayor número de modelos, muestras de pacientes y, finalmente, en estudios clínicos.
A pesar de esa cautela, la publicación de dos trabajos relacionados en el mismo número de
Nature es una señal potente de que el campo se está moviendo hacia una comprensión más detallada de lo que ocurre en el cerebro más allá de la imagen clásica de la desmielinización. Para la neurología y la neuroinmunología, este es un cambio importante, porque la progresión de la enfermedad sigue siendo el mayor desafío terapéutico. Y para los pacientes y los clínicos, el mensaje es que se presta cada vez más atención a la preservación de la propia corteza cerebral y de las neuronas que permiten pensar, planificar y funcionar de forma independiente en la vida diaria.
Precisamente por eso este descubrimiento va más allá de un estrecho interés de laboratorio. No ofrece una promesa sensacionalista de una cura rápida, pero aporta una respuesta más convincente a la pregunta de por qué la esclerosis múltiple puede con el tiempo afectar también al propio “núcleo de procesamiento” del cerebro. Si las investigaciones futuras se apoyan en los resultados actuales, la lucha contra la enfermedad podría consistir cada vez menos solo en reparar el aislamiento dañado de las fibras nerviosas y cada vez más en preservar las neuronas que permiten que el cerebro siga siendo funcional incluso cuando la inflamación dura años.
Fuentes:- Nature – estudio sobre la pérdida selectiva de neuronas CUX2 en la neuroinflamación (enlace)
- Nature – estudio sobre el papel de ATF4 en la reparación del ADN durante el desarrollo de las neuronas CUX2 (enlace)
- Cambridge Stem Cell Institute – explicación oficial de los hallazgos y del papel de las neuronas CUX2 en la esclerosis múltiple (enlace)
- Cedars-Sinai – publicación oficial sobre la investigación de la sustancia gris y las neuronas más expuestas al daño del ADN (enlace)
- National Institute of Neurological Disorders and Stroke – información oficial básica sobre la esclerosis múltiple como trastorno neurológico crónico (enlace)
- National MS Society – información oficial sobre los cambios cognitivos y el impacto de las lesiones y la atrofia cerebral en la esclerosis múltiple (enlace)
- Nature Reviews Neuroscience – artículo de revisión sobre la neuropatobiología de la esclerosis múltiple y el papel de la inflamación crónica en la progresión de la discapacidad (enlace)
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