W Chinach, po raz pierwszy w historii medycyny, genetycznie zmodyfikowana wątroba świni została pomyślnie przeszczepiona żywemu człowiekowi i przez blisko sześć miesięcy przejmowała kluczowe funkcje narządu. Była to pomocnicza (auxiliary) ksenotransplantacja wątroby – procedura, w której narząd świni nie zastępuje całkowicie ludzkiej wątroby, lecz ją uzupełnia – a wynik tego pionierskiego zabiegu został szczegółowo opisany w profesjonalnym badaniu opublikowanym w szanowanym czasopiśmie Journal of Hepatology. Przypadek ten jest już określany jako przełom w hepatologii transplantacyjnej i ważny krok w kierunku nowej generacji rozwiązań dla globalnego kryzysu niedoboru narządów.

Tło tej historii tkwi w uporczywych statystykach: na całym świecie dziesiątki tysięcy ludzi rocznie otrzymują nową wątrobę, ale setki tysięcy pozostają bez przeszczepu, który potencjalnie mógłby uratować im życie. W Chinach rocznie szacuje się setki tysięcy przypadków ciężkiej niewydolności wątroby, podczas gdy w 2022 roku przeprowadzono zaledwie około 6000 przeszczepów wątroby od dawców ludzkich. W globalnym porządku wątroba stanowi jedynie część z około 157 tysięcy przeszczepianych narządów litych rocznie, a liczba kandydatów do przeszczepu jest wielokrotnie większa. Właśnie dlatego koncepcja wykorzystania genetycznie zmodyfikowanych narządów świń jako „magazynu zapasowego” dla pacjentów ludzkich zyskuje coraz większą wagę.

Pacjent, któremu wątroba świni przedłużyła życie o 171 dni

W centrum opublikowanego badania znajduje się 71-letni mężczyzna z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, marskością wątroby i rakiem wątrobowokomórkowym (HCC). Ze względu na połączenie zaawansowanej choroby przewlekłej i guza nie kwalifikował się do klasycznej resekcji wątroby ani nie spełniał kryteriów do przeszczepienia ludzkiej wątroby. Innymi słowy – zgodnie z obowiązującymi protokołami i dostępnymi narządami ludzkimi, możliwości terapeutyczne w jego przypadku zbliżały się do końca.

Zespół badawczy z Pierwszego Szpitala Zespolonego Uniwersytetu Anhui zdecydował się zatem zastosować podejście eksperymentalne: genetycznie zmodyfikowaną wątrobę świni chirurgicznie zaimplantowano jako narząd pomocniczy, zachowując własną wątrobę pacjenta. Ta koncepcja pomocniczego przeszczepu wątroby była już wcześniej stosowana z narządami ludzkimi – na przykład w przypadku ostrej niewydolności wątroby – ale nigdy wcześniej z ksenoprzeszczepem, czyli narządem innego gatunku. Wątroba świni została połączona z głównymi naczyniami krwionośnymi, zapewniając dopływ krwi i możliwość przejęcia części obciążenia metabolicznego i syntetycznego.

Celem nie była trwała wymiana narządu, lecz dowód, że wysoce zmodyfikowana wątroba świni może stabilnie funkcjonować w organizmie ludzkim wystarczająco długo, aby zmniejszyć obciążenie chorobą, wydobyć pacjenta z fazy ostrego zagrożenia i zapewnić czas na ewentualne dodatkowe kroki terapeutyczne. W tym sensie jest to koncepcja „mostu” – urządzenia biologicznego, które wypełnia okres, w którym organizm ludzki jest najbardziej zagrożony.

Dziesięć modyfikacji genetycznych: od usunięcia antygenów świni do wbudowania ludzkich genów

Przeszczepiona wątroba pochodziła od specjalnie hodowanej mini-świni Diannan, opracowanej we współpracy z zespołem z Uniwersytetu Rolniczego w prowincji Yunnan. Zwierzę dawca przeszło gruntowne badanie przesiewowe pod kątem patogenów, a narząd powstał w wyniku zastosowania wielokrotnych modyfikacji genowych. Naukowcy przeprowadzili łącznie dziesięć kluczowych zmian: trzy geny świni odpowiedzialne za tworzenie tak zwanych antygenów ksenogenicznych (cząsteczek na powierzchni komórek, które ludzki układ odpornościowy rozpoznaje jako wysoce obce) zostały „wyłączone”, podczas gdy siedem genów ludzkich zostało wstawionych, aby poprawić kompatybilność immunologiczną i krzepnięcia.

Wśród genów, które zostały wyłączone, znajdują się te odpowiedzialne za tworzenie specyficznych struktur cukrowych na powierzchni komórek świni, które u człowieka wywołują błyskawiczną, tak zwaną hiperostrą reakcję odrzucenia. Miano tym zapobiec temu, co było niegdyś główną przyczyną szybkiego upadku ksenoprzeszczepu – natychmiastowemu atakowi immunologicznemu, gdy tylko narząd zetknie się z ludzką krwią. Jednocześnie wstawiono geny dla ludzkich regulatorowych białek komplementu (np. CD46, CD55, CD59), które tłumią nadmierną odpowiedź układu odpornościowego, oraz geny dla cząsteczek zaangażowanych w precyzyjne dostrajanie krzepnięcia krwi i interakcję śródbłonka z układem odpornościowym (EPCR, CD47 i inne).

W praktyce taka kombinacja genetycznie zmienionego profilu tworzy narząd, który z immunologicznego punktu widzenia zachowuje się mniej „świńsko”, a bardziej „neutralnie” w stosunku do organizmu ludzkiego. Naukowcy zaprojektowali wątrobę tak, aby jednocześnie zmniejszyć ryzyko odrzucenia i uniknąć niekontrolowanych zaburzeń krzepnięcia, które wcześniej stanowiły jeden z najcięższych problemów w modelach przedklinicznych przeszczepiania wątroby świnia-człowiek.

Pierwszy miesiąc: prawidłowa funkcja narządu bez oznak ostrego odrzucenia

Po operacji zespół ściśle monitorował pacjenta za pomocą parametrów laboratoryjnych, obrazu klinicznego i badań obrazowych. W pierwszych 31 dniach nie odnotowano reakcji hiperostrej ani klasycznej ostrej reakcji odrzucenia. Funkcja nerek pozostała stabilna, a parametry wątroby – takie jak poziom bilirubiny, enzymów i czynników krzepnięcia – sugerowały, że wątroba świni rzeczywiście przejmowała i wykonywała znaczną część obciążenia metabolicznego.

Jednym z kluczowych wskaźników funkcji wątroby jest wytwarzanie żółci. U tego pacjenta wątroba świni nieprzerwanie wydzielała żółć, a we krwi można było mierzyć stężenia cząsteczek białkowych wytwarzanych przez narząd, takich jak niektóre czynniki krzepnięcia. Klinicznie oznaczało to, że ksenoprzeszczep nie był tylko pasywnym „przyłączem”, lecz funkcjonalnym narządem, który aktywnie uczestniczył w regulacji metabolizmu i hemostazy.

Jednocześnie pacjent otrzymywał silną, ale celowo skojarzoną terapię immunosupresyjną, aby stłumić potencjalny atak limfocytów T i przeciwciał na obcy narząd. Schemat leczenia został zaprojektowany tak, aby utrzymać akceptowalną równowagę między zapobieganiem odrzuceniu a minimalizowaniem ryzyka infekcji, które są zawsze poważnym zagrożeniem w tak radykalnych procedurach transplantacyjnych.

Niebezpieczna pułapka: mikroangiopatia zakrzepowa i usunięcie wątroby świni

Chociaż pierwsza faza po zabiegu wyglądała obiecująco, już na wczesnym etapie pojawiły się sygnały, że układ krzepnięcia jest niezwykle wrażliwy. Wyniki laboratoryjne wykazały podwyższone wartości D-dimerów i produktów degradacji fibryny, co wskazywało na aktywowane krzepnięcie i wzmożoną fibrynolizę. Zespołowi klinicznemu początkowo udawało się to kontrolować za pomocą terapii przeciwzakrzepowej, ale stan z czasem stawał się coraz bardziej złożony.

Około piątego tygodnia po operacji rozwinął się wyraźny obraz mikroangiopatii zakrzepowej związanej z ksenotransplantacją (xTMA). Jest to zaburzenie, w którym na poziomie małych naczyń krwionośnych tworzą się mikrozakrzepy, wraz z mechanicznym uszkodzeniem krwinek, zużyciem płytek krwi i ryzykiem niewydolności wielonarządowej. U tego pacjenta lekarze ocenili, że dalsze utrzymywanie wątroby świni jest zbyt ryzykowne i 38. dnia ksenoprzeszczep został chirurgicznie usunięty.

Po usunięciu narządu wprowadzono terapię ekulizumabem, lekiem biologicznym, który blokuje komplement i jest często stosowany właśnie w ciężkich postaciach mikroangiopatii zakrzepowych. W połączeniu z wymianami osocza (plazmaferezami) leczenie doprowadziło do ustąpienia xTMA, a parametry krzepnięcia i hemolizy stopniowo się poprawiły. Potwierdziło to, że problem był związany przede wszystkim z interakcją wątroby świni z ludzkim układem odpornościowym, a nie z nieodwracalnym uogólnionym uszkodzeniem.

Życie po usunięciu ksenoprzeszczepu i tragiczny finał

Chociaż wątroba świni została usunięta stosunkowo wcześnie, jej okres aktywnej funkcji zapewnił kilka kluczowych tygodni, podczas których pacjent był metabolicznie stabilny. Po usunięciu narządu zespół kontynuował leczenie zgodnie ze standardowymi protokołami onkologicznymi i hepatologicznymi, ale jego choroba podstawowa pozostała wyjątkowo ciężka. Kombinacja marskości, guza i wcześniejszej agresywnej terapii transplantacyjnej znacznie osłabiła rezerwy organizmu.

Pacjent ostatecznie zmarł 171. dnia po przeszczepieniu z powodu powtarzających się epizodów silnego krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego. U pacjentów z marskością i nadciśnieniem wrotnym takie krwawienia, zwłaszcza z żylaków przełyku i żołądka, niestety nie są rzadkie i często wiążą się z wysoką śmiertelnością. W tym przypadku wątroba świni mimo wszystko odegrała ważną rolę w przedłużeniu życia i dostarczyła niezwykle cennych informacji na temat granic i możliwości ksenotransplantacji.

Autorzy podkreślają, że wynik w żadnym momencie nie był nieoczekiwany pod względem globalnego rokowania – pacjent miał wiele czynników wysokiego ryzyka i bez żadnego przeszczepu miałby bardzo ograniczone przeżycie. Ale fakt, że genetycznie zmodyfikowana wątroba świni funkcjonowała w jego ciele przez prawie półtora miesiąca i przedłużyła jego życie łącznie o prawie pół roku, pokazuje, że koncepcja pomocniczego ksenoprzeszczepu może być klinicznie wykonalna.

Jak ten przypadek wpisuje się w szerszą historię ksenotransplantacji

Światowe zainteresowanie ksenotransplantacją gwałtownie wzrosło w ostatnich latach. Po serii udanych przeszczepów genetycznie zmodyfikowanych nerek i serc świni, uwaga badawcza coraz bardziej kieruje się na wątrobę – narząd, który pełni dziesiątki różnych funkcji i którego niewydolność bardzo szybko prowadzi do śmiertelnego wyniku. W przeciwieństwie do pacjentów nerkowych, którzy mogą wypełnić okres do przeszczepu dializą, pacjenci z ostrą lub ostrą na przewlekłą niewydolnością wątroby często nie mają długoterminowo zrównoważonej technologii „zastępczej”.

Wiosną 2025 roku w czasopiśmie Nature opublikowano pierwszy opis przeszczepienia genetycznie zmodyfikowanej wątroby świni u biorcy ze śmiercią mózgową. W tym przypadku narząd funkcjonował przez około dziesięć dni, produkował żółć i białka wątrobowe, bez oznak hiperostrego odrzucenia. Chociaż był to eksperyment na pacjencie, który już zmarł według kryteriów neurologicznych, badanie udowodniło, że wątroba świni może utrzymywać podstawowe funkcje w organizmie ludzkim w czasie rzeczywistym, a nie tylko w modelach laboratoryjnych.

Nowy przypadek opublikowany w Journal of Hepatology idzie o krok dalej: jest to pierwszy udokumentowany przykład, w którym wątroba świni została zaimplantowana żywemu pacjentowi, który następnie kontynuował codzienne funkcjonowanie, jedzenie, komunikowanie się z rodziną i przechodzenie standardowej rehabilitacji pooperacyjnej. Właśnie ta transformacja – od dawców ze śmiercią mózgową do żywych biorców – oznacza początek nowej fazy badań, w której kluczowe pytanie nie sprowadza się już tylko do „czy narząd może działać”, ale także do „jak jego działanie wpłynie na człowieka w dłuższej perspektywie”.

Potencjał dla pacjentów z ostrą niewydolnością wątroby i nieoperacyjnym rakiem

Autorzy badania, a także redaktorzy czasopisma w towarzyszącym komentarzu redakcyjnym, widzą największy potencjał właśnie w tak zwanych scenariuszach „pomostowych” (bridging). Są to sytuacje, w których u pacjenta występuje nagłe pogorszenie funkcji wątroby – na przykład z powodu ostrego zapalenia wątroby, pogorszenia istniejącej marskości lub agresywnego guza – a ludzki narząd nie jest natychmiast dostępny lub pacjent w danym momencie nie spełnia surowych kryteriów do przeszczepu.

W takich przypadkach genetycznie zmodyfikowana wątroba świni mogłaby, przynajmniej teoretycznie, tymczasowo przejąć część funkcji, zmniejszyć toksyczne obciążenie organizmu i „kupić” kilka tygodni lub miesięcy. W tym okresie pacjent mógłby zostać ustabilizowany, przeprowadzone dodatkowe leczenie onkologiczne lub hepatologiczne, a może nawet doprowadzony do stanu, w którym stałby się kandydatem do przeszczepienia ludzkiej wątroby. Podobna zasada była już widoczna w przypadku ksenotransplantacji nerek świni, gdzie narządy czasami służą jako rozwiązanie przejściowe do przeszczepu od dawcy.

Inne potencjalne zastosowanie dotyczy pacjentów z dużymi guzami wątroby, których początkowo nie można chirurgicznie usunąć. Gdyby pomocniczy narząd świni przejął większość funkcji, chirurdzy mieliby większą swobodę w bardziej agresywnych resekcjach pierwotnej wątroby, a nawet w połączeniu z lokalnymi metodami onkologicznymi, takimi jak ablacja, przezotrzewna chemoembolizacja lub celowana radioterapia. Niemniej jednak, takie scenariusze na razie pozostają hipotetyczne i wymagają rygorystycznych testów przed jakimkolwiek szerszym zastosowaniem.

Dylematy etyczne, bezpieczeństwa i regulacyjne

Nawet przy imponujących wynikach technicznych, ksenotransplantacja pozostaje obszarem obciążonym szeregiem otwartych pytań. Jednym z najczęściej wspominanych jest ryzyko przeniesienia ukrytych wirusów świń – w tym endogennych retrowirusów – do populacji ludzkiej. Chociaż zwierzęta dawcy przechodzą obszerne badanie przesiewowe, a nowoczesne genetycznie edytowane szczepy świń są dodatkowo zaprojektowane tak, aby zmniejszyć to ryzyko, organy regulacyjne będą wymagały długoterminowego monitorowania i ścisłych protokołów, zanim zezwolą na rutynowe stosowanie takich narządów.

Inną kwestią jest długotrwała immunosupresja. Pacjenci z narządami świni prawdopodobnie musieliby otrzymywać bardziej złożone i intensywne kombinacje leków niż klasyczni pacjenci po przeszczepieniu, co zwiększa podatność na infekcje i choroby złośliwe. W tym konkretnym przypadku pacjent był i tak poważnie upośledzony onkologicznie i hepatologicznie, więc trudno jest rozdzielić, w jakim stopniu późny wynik jest konsekwencją samej ksenotransplantacji, a w jakim stopniu choroby podstawowej i całkowitego obciążenia terapeutycznego.

Istnieje również wymiar etyczny wyboru kandydatów: kto powinien otrzymać narząd świni – ci, dla których klasyczny przeszczep jest niedostępny, czy właśnie najbardziej obiecujący kandydaci? Jeśli okaże się, że narządy świń mogą funkcjonować długoterminowo, czy pojawi się presja, aby oferować je jako standardową opcję, być może nawet zanim wyczerpiemy wszystkie możliwości darowizny ludzkiej? Na te pytania na razie nie ma prostych odpowiedzi, a dalszy rozwój będzie zależał od kombinacji danych medycznych, konsensusu społecznego i ram regulacyjnych.

Co dalej: od pojedynczych przypadków do badań klinicznych

Obecnie społeczność medyczna znajduje się w fazie przejściowej: pojedyncze studia przypadków i małe serie zabiegów pokazują, że przeszczepianie narządów świnia-człowiek jest technicznie wykonalne, ale wciąż dalekie od rutynowej praktyki. Autorzy pracy w Journal of Hepatology podkreślają, że ich podstawowym celem było zebranie danych na temat krótkoterminowej funkcji wątroby, interakcji immunologicznych i powikłań, takich jak xTMA, a nie zademonstrowanie idealnego długoterminowego rozwiązania.

Następne kroki obejmują dokładniejsze wyjaśnienie mechanizmów prowadzących do mikroangiopatii zakrzepowej i innych powikłań, optymalizację kombinacji modyfikacji genowych u świń dawców oraz precyzyjne dostrojenie protokołów immunosupresji i antykoagulacji. Prawdopodobnie konieczne będzie również przeprowadzenie dodatkowych testów na modelach zwierzęcych, zanim organy regulacyjne zatwierdzą większą liczbę klinicznych zabiegów na ludziach.

Równolegle globalne rejestry przeszczepów i towarzystwa naukowe ściśle monitorują rozwój ksenotransplantacji, aby w porę zdefiniować standardy monitorowania, raportowania i świadomej zgody. Ponieważ liczba przeszczepów narządów litych na świecie stale rośnie, ale popyt jeszcze szybciej przewyższa podaż, presja na rozwój alternatywnych źródeł narządów będzie coraz większa. Przypadek 71-letniego pacjenta z Chin z genetycznie zmodyfikowaną wątrobą świni jest zatem mniej „egzotycznym eksperymentem”, a bardziej wczesnym spojrzeniem w potencjalną przyszłość medycyny transplantacyjnej.