U Kini je po prvi put u povijesti medicine genetski modificirana svinjska jetra uspješno presađena živom čovjeku i pritom je gotovo šest mjeseci preuzimala ključne funkcije organa. Riječ je o pomoćnoj (auxiliary) ksenotransplantaciji jetre – postupku u kojem svinjski organ ne zamjenjuje u potpunosti ljudsku jetru, nego je nadopunjuje – a rezultat tog pionirskog zahvata detaljno je opisan u stručnoj studiji objavljenoj u uglednom časopisu Journal of Hepatology. Ovaj slučaj već se označava kao prekretnica u transplantacijskoj hepatologiji i važan korak prema novoj generaciji rješenja za globalnu krizu nedostatka organa.

Pozadina ove priče leži u upornoj statistici: diljem svijeta deseci tisuća ljudi godišnje dobiju novu jetru, ali stotine tisuća ostanu bez transplantata koji im potencijalno može spasiti život. U Kini se svake godine procjenjuje na stotine tisuća slučajeva teškog zatajenja jetre, dok je 2022. godine obavljeno svega oko 6000 transplantacija jetre s ljudskih donora. U globalnom poretku, jetra čini tek dio od približno 157 tisuća presađenih solidnih organa godišnje, a broj kandidata za transplantaciju višestruko je veći. Upravo zato koncept korištenja genetski uređenih svinjskih organa kao „pričuvnog skladišta“ za ljudske pacijente dobiva sve više na težini.

Pacijent kojem je svinjska jetra produžila život za 171 dan

U središtu objavljene studije nalazi se 71-godišnji muškarac s hepatitisom B, cirozom jetre i hepatocelularnim karcinomom (HCC). Zbog kombinacije uznapredovale kronične bolesti i tumora nije bio kandidat za klasičnu resekciju jetre niti je ispunjavao kriterije za transplantaciju ljudske jetre. Drugim riječima – prema važećim protokolima i dostupnim ljudskim organima, terapijske su se mogućnosti u njegovom slučaju približavale kraju.

Istraživački tim iz Prve pridružene bolnice Sveučilišta Anhui odlučio je zato primijeniti eksperimentalni pristup: genetski modificiranu svinjsku jetru kirurški su implantirali kao pomoćni organ, uz zadržavanje bolesnikove vlastite jetre. Takav se koncept pomoćne transplantacije jetre već ranije primjenjivao s ljudskim organima – primjerice kod akutnog zatajenja jetre – ali nikada prije s ksenograftom, odnosno organom druge vrste. Svinjska jetra bila je spojena na glavne krvne žile, osiguravajući dotok krvi i mogućnost da preuzme dio metaboličkog i sintetskog opterećenja.

Cilj nije bio trajna zamjena organa, nego dokaz da visoko modificirana svinjska jetra može stabilno funkcionirati u ljudskom organizmu dovoljno dugo da smanji teret bolesti, izvuče pacijenta iz akutno opasne faze i pruži vrijeme za eventualne dodatne terapijske korake. U tom smislu, riječ je o konceptu „mosta“ – biološkog uređaja koji premošćuje razdoblje u kojem je ljudski organizam najugroženiji.

Deset genetskih izmjena: od uklanjanja svinjskih antigena do ugradnje ljudskih gena

Presađena jetra potjecala je od posebno uzgojene Diannan mini-svinje, razvijene u suradnji s timom sa Sveučilišta u poljoprivredi pokrajine Yunnan. Donorska životinja prošla je temeljit probir na patogene, a organ je nastao primjenom višestruke genske modifikacije. Istraživači su proveli ukupno deset ključnih izmjena: tri svinjska gena odgovorna za stvaranje tzv. ksenogenih antigena (molekula na površini stanica koje ljudski imunosni sustav prepoznaje kao izrazito strane) su „ugašena“, dok je sedam ljudskih gena umetnuto kako bi se poboljšala imunološka i koagulacijska kompatibilnost.

Među genima koji su isključeni nalaze se oni odgovorni za stvaranje specifičnih šećernih struktura na površini svinjskih stanica, koje u čovjeka izazivaju munjevitu, tzv. hiperrakutnu reakciju odbacivanja. Time se nastojalo spriječiti ono što je nekad bio glavni razlog brzog propadanja ksenografta – trenutni imunološki napad čim organ dođe u kontakt s ljudskom krvlju. Istovremeno, umetnuti su geni za humane regulatorne proteine komplementa (primjerice CD46, CD55, CD59), koji prigušuju pretjerani odgovor imunološkog sustava, te geni za molekule uključene u fino podešavanje zgrušavanja krvi i interakciju endotela s imunosnim sustavom (EPCR, CD47 i drugi).

U praksi, takva kombinacija genski izmijenjenog profila stvara organ koji se, s imunološkog stajališta, ponaša manje „svinjski“, a više „neutralno“ u odnosu na ljudski organizam. Istraživači su dizajnirali jetru kako bi istovremeno smanjili rizik od odbacivanja i izbjegli nekontrolirane poremećaje zgrušavanja, koji su ranije bili jedan od najtežih problema u prekliničkim modelima svinjsko-ljudske transplantacije jetre.

Prvi mjesec: uredna funkcija organa bez znakova akutnog odbacivanja

Nakon operacije tim je pacijenta pomno pratio kroz laboratorijske parametre, kliničku sliku i slikovne pretrage. U prvih 31 dan nije zabilježena hiperrakutna niti klasična akutna reakcija odbacivanja. Bubrežna funkcija ostala je stabilna, a parametri jetre – poput razine bilirubina, enzima i koagulacijskih faktora – sugerirali su da svinjska jetra zaista preuzima i obavlja značajan dio metaboličkog opterećenja.

Jedan od ključnih pokazatelja funkcije jetre jest stvaranje žuči. Kod ovog pacijenta svinjska je jetra kontinuirano lučila žuč, a u krvi su se mogle mjeriti i koncentracije proteinskih molekula koje organ proizvodi, poput određenih faktora zgrušavanja. U kliničkom smislu, to je značilo da ksenograft nije bio samo pasivni „priključak“, nego funkcionalni organ koji je aktivno sudjelovao u regulaciji metabolizma i hemostaze.

Istovremeno, bolesnik je primao snažnu, ali ciljano kombiniranu imunosupresivnu terapiju kako bi se suzbio potencijalni napad T limfocita i protutijela na strani organ. Režim je osmišljen tako da održi prihvatljivu ravnotežu između sprječavanja odbacivanja i minimiziranja rizika od infekcija, koje su kod ovako radikalnih transplantacijskih postupaka uvijek ozbiljna prijetnja.

Opasna zamka: trombotična mikroangiopatija i uklanjanje svinjske jetre

Iako je prva faza nakon zahvata izgledala ohrabrujuće, već u ranoj fazi pojavili su se signali da je sustav zgrušavanja iznimno osjetljiv. Laboratorijski nalazi pokazali su povišene vrijednosti D-dimera i produkata razgradnje fibrina, što je upućivalo na aktivirano zgrušavanje i pojačanu fibrinolizu. Klinički tim to je u početku uspijevao kontrolirati antikoagulantnom terapijom, no stanje je s vremenom postajalo sve kompleksnije.

Oko petog tjedna nakon operacije razvila se jasna slika ksenotransplantacijom povezane trombotične mikroangiopatije (xTMA). Riječ je o poremećaju u kojem se na razini malih krvnih žila stvaraju mikrotrombi, uz mehaničko oštećenje krvnih stanica, potrošnju trombocita i rizik od multiorganskog zatajenja. Kod ovog pacijenta liječnici su procijenili da je daljnje zadržavanje svinjske jetre previše rizično te su 38. dana ksenograft kirurški uklonili.

Nakon uklanjanja organa uvedena je terapija ekulizumabom, biološkim lijekom koji blokira komplement i često se koristi upravo kod teških oblika trombotičnih mikroangiopatija. U kombinaciji s izmjenama plazme (plazmaferezom), liječenje je dovelo do smirivanja xTMA, a parametri zgrušavanja i hemolize postupno su se popravili. Time je potvrđeno da je problem prvenstveno bio vezan uz interakciju svinjske jetre i ljudskog imunološkog sustava, a ne nepovratno generalizirano oštećenje.

Život nakon uklanjanja ksenografta i tragičan ishod

Iako je svinjska jetra uklonjena relativno rano, njezin period aktivne funkcije pružio je nekoliko ključnih tjedana tijekom kojih je bolesnik bio metabolički stabilan. Nakon uklanjanja organa, tim je nastavio liječiti ga prema standardnim onkološkim i hepatološkim protokolima, ali njegova je osnovna bolest ostala izuzetno teška. Kombinacija ciroze, tumora i prethodno agresivne transplantacijske terapije značajno je oslabila rezerve organizma.

Pacijent je na kraju preminuo 171. dan nakon transplantacije zbog ponavljanih epizoda jakog krvarenja iz gornjeg dijela probavnog sustava. Kod bolesnika s cirozom i portalnom hipertenzijom takva krvarenja, osobito iz varikoziteta jednjaka i želuca, nažalost nisu rijetka i često nose visoku smrtnost. U ovom slučaju, svinjska je jetra unatoč svemu odigrala važnu ulogu u produljenju života i pružila iznimno vrijedan uvid u granice i mogućnosti ksenotransplantacije.

Autori naglašavaju da ishod ni u kojem trenutku nije bio neočekivan u smislu globalne prognoze – pacijent je imao više visokorizičnih čimbenika i bez ikakve transplantacije bio bi suočen s vrlo ograničenim preživljenjem. No činjenica da je genetski modificirana svinjska jetra gotovo mjesec i pol funkcionirala u njegovu tijelu, a ukupno mu je produžila život za gotovo pola godine, pokazuje da koncept pomoćnog ksenografta može biti klinički izvediv.

Kako se ovaj slučaj uklapa u širu priču o ksenotransplantaciji

Svjetski je interes za ksenotransplantaciju naglo porastao posljednjih nekoliko godina. Nakon niza uspješnih presađivanja genetski modificiranih svinjskih bubrega i srca, istraživački fokus sve se više okreće jetri – organu koji obavlja desecima različitih funkcija i čije zatajenje vrlo brzo dovodi do smrtnog ishoda. Za razliku od bubrežnih bolesnika, koji mogu premošćivati razdoblje do transplantacije dijalizom, bolesnici s akutnim ili akutno na kronično zatajenjem jetre često nemaju dugoročno održivu „zamjensku“ tehnologiju.

U proljeće 2025. u časopisu Nature objavljen je prvi opis presađivanja genetski modificirane svinjske jetre u mozgom mrtvog primatelja. U tom je slučaju organ funkcionirao desetak dana, proizvodio žuč i jetrene proteine, bez znakova hiperrakutnog odbacivanja. Iako se radilo o pokusu na pacijentu koji je već bio preminuo prema neurološkim kriterijima, studija je dokazala da svinjska jetra može održavati osnovne funkcije u ljudskom tijelu u realnom vremenu, a ne samo u laboratorijskim modelima.

Novi slučaj objavljen u Journal of Hepatology ide korak dalje: riječ je o prvom dokumentiranom primjeru u kojem je svinjska jetra implantirana živom pacijentu, koji je potom nastavio svakodnevno funkcionirati, jesti, komunicirati s obitelji i prolaziti kroz standardnu postoperativnu rehabilitaciju. Upravo ta tranzicija – od mozgom mrtvih donora prema živim primateljima – označava početak nove faze istraživanja, u kojoj se ključno pitanje više ne svodi samo na „može li organ raditi“, nego i na „kako će njegov rad dugoročno utjecati na čovjeka“.

Potencijal za bolesnike s akutnim zatajenjem jetre i neresektabilnim karcinomom

Autori studije, ali i urednici časopisa u pratećem uredničkom komentaru, najviše potencijala vide upravo u takozvanim „bridging“ scenarijima. To su situacije u kojima pacijent ima naglo pogoršanje funkcije jetre – primjerice zbog akutnog hepatitisa, pogoršanja postojeće ciroze ili agresivnog tumora – a ljudski organ nije odmah dostupan ili pacijent u danom trenutku ne ispunjava stroge kriterije za transplantaciju.

U takvim slučajevima genetski modificirana svinjska jetra mogla bi, barem teorijski, privremeno preuzeti dio funkcije, smanjiti toksično opterećenje organizma i kupiti nekoliko tjedana ili mjeseci. U tom bi se razdoblju bolesnika moglo stabilizirati, provesti dodatne onkološke ili hepatološke tretmane, a možda ga i dovesti u stanje u kojem bi postao kandidat za transplantaciju ljudske jetre. Sličan princip već je viđen kod ksenotransplantacija svinjskih bubrega, gdje organi ponekad služe kao prijelazno rješenje do donorske transplantacije.

Druga potencijalna primjena odnosi se na pacijente s velikim tumorima jetre koji se inicijalno ne mogu kirurški odstraniti. Ako bi pomoćni svinjski organ preuzeo glavninu funkcije, kirurzi bi imali veću slobodu u agresivnijim resekcijama primarne jetre, pa čak i u kombinaciji s lokalnim onkološkim metodama poput ablacije, transarterijske kemoembolizacije ili ciljane radioterapije. Ipak, takvi scenariji zasad ostaju hipotetski i zahtijevaju rigorozna ispitivanja prije bilo kakve šire primjene.

Etičke, sigurnosne i regulatorne dileme

Čak i uz impresivne tehničke rezultate, ksenotransplantacija ostaje područje opterećeno nizom otvorenih pitanja. Jedno od najčešće spominjanih jest rizik prijenosa skrivenih svinjskih virusa – uključujući endogene retroviruse – u ljudsku populaciju. Iako donorske životinje prolaze opsežan probir, a moderni genskogurirani sojevi svinja dodatno su dizajnirani kako bi se smanjio taj rizik, regulatorna tijela zahtijevat će dugotrajno praćenje i stroge protokole prije nego što dopuste rutinsku primjenu ovakvih organa.

Drugo je pitanje dugotrajne imunosupresije. Pacijenti sa svinjskim organima vjerojatno bi morali primati kompleksnije i intenzivnije kombinacije lijekova nego klasični transplantirani bolesnici, što povećava ranjivost na infekcije i maligne bolesti. U ovom je konkretnom slučaju pacijent ionako bio teško onkološki i hepatološki kompromitiran, pa je teško razdvojiti koliko je kasni ishod posljedica same ksenotransplantacije, a koliko osnovne bolesti i ukupnog terapijskog opterećenja.

Postoji i etička dimenzija odabira kandidata: tko bi trebao dobiti svinjski organ – oni kojima je klasična transplantacija nedostupna ili upravo najperspektivniji kandidati? Ako se pokaže da svinjski organi mogu dugoročno funkcionirati, hoće li se pojaviti pritisak da ih se nudi kao standardnu opciju, možda i prije nego što iscrpimo sve mogućnosti ljudske donacije? Na ta pitanja zasad nema jednostavnih odgovora, pa će daljnji razvoj ovisiti o kombinaciji medicinskih podataka, društvenog konsenzusa i regulatornih okvira.

Što slijedi: od pojedinačnih slučajeva do kliničkih ispitivanja

Trenutačno se medicinska zajednica nalazi u prijelaznoj fazi: pojedinačne studije slučaja i male serije zahvata pokazuju da je svinjsko-ljudska transplantacija organa tehnički izvediva, ali još uvijek daleko od rutinske prakse. Autori rada u Journal of Hepatology naglašavaju da je njihov cilj prvenstveno bio prikupiti podatke o kratkoročnoj funkciji jetre, imunosnim interakcijama i komplikacijama poput xTMA, a ne demonstrirati savršeno dugoročno rješenje.

Sljedeći koraci uključuju preciznije razjašnjavanje mehanizama koji dovode do trombotične mikroangiopatije i drugih komplikacija, optimizaciju kombinacija genskih izmjena u donorskih svinja te fino ugađanje protokola imunosupresije i antikoagulacije. Vjerojatno će biti potrebno provesti i dodatna ispitivanja u životinjskim modelima, prije nego što regulatorna tijela odobre veći broj kliničkih zahvata na ljudima.

Paralelno s time, globalni registri transplantacija i stručna društva pomno prate razvoj ksenotransplantacije kako bi na vrijeme definirali standarde praćenja, izvještavanja i informiranog pristanka. Kako broj solidnih transplantacija u svijetu kontinuirano raste, ali potražnja još brže nadmašuje ponudu, pritisak na razvoj alternativnih izvora organa bit će sve veći. Slučaj 71-godišnjeg pacijenta iz Kine s genetski modificiranom svinjskom jetrom stoga je manje „egzotični eksperiment“, a više rani pogled u potencijalnu budućnost transplantacijske medicine.