Les femmes souffrent beaucoup plus souvent que les hommes du syndrome de l'intestin irritable (SII) et d'autres troubles fonctionnels du système digestif. Il s'agit de conditions chroniques qui ne mettent pas la vie en danger, mais qui peuvent changer complètement le quotidien : des douleurs abdominales, des ballonnements et des selles imprévisibles à l'inquiétude constante de voir les symptômes apparaître précisément au travail, en voyage ou au milieu d'un événement social. Pendant des années, on a spéculé que les hormones étaient "coupables", mais sans explication claire sur la manière exacte dont les hormones sexuelles intensifient la douleur intestinale. Une nouvelle étude menée par des scientifiques de l'Université de Californie à San Francisco (UCSF) décrit pour la première fois en détail la chaîne d'événements dans l'intestin par laquelle l'œstrogène intensifie la sensation de douleur et offre une explication sur la raison pour laquelle les femmes ressentent plus fréquemment des douleurs abdominales liées à la digestion.

Le SII fait partie des troubles de la sensibilité intestinale, appelés douleurs viscérales, et selon les données actuelles, il touche des millions de personnes dans le monde. Les estimations indiquent qu'entre 5 et 10 pour cent de la population souffre du syndrome de l'intestin irritable, selon l'étude et les critères diagnostiques appliqués, et dans de nombreuses analyses, il est visible que les femmes en âge de procréer prédominent parmi les personnes atteintes. Dans ce groupe, les symptômes varient souvent pendant le cycle menstruel, la grossesse, l'allaitement et la périménopause, ce qui suggère depuis longtemps un lien clair avec les hormones, mais le mécanisme biologique exact restait flou jusqu'à récemment.

L'œstrogène et les cellules intestinales – des protagonistes inattendus

L'œstrogène est la principale hormone sexuelle féminine, présente également chez les hommes, mais à des concentrations plus faibles. Son rôle dépasse de loin le système reproducteur : il participe à la régulation du métabolisme, de la santé des os, du fonctionnement du cerveau et des vaisseaux sanguins, et de plus en plus de données indiquent qu'il influence fortement le tube digestif. Les hormones agissent par l'intermédiaire de récepteurs – des "capteurs" protéiques à la surface ou à l'intérieur des cellules – qui reconnaissent la présence d'hormones et déclenchent toute une cascade d'événements intracellulaires. Pour comprendre exactement comment l'œstrogène agit dans les intestins, les chercheurs ont d'abord dû voir où se trouvaient ses récepteurs dans la muqueuse intestinale.

Les premiers suspects logiques étaient les cellules entérochromaffines (EC). Ce sont des cellules spécialisées de la muqueuse intestinale qui produisent de la sérotonine – connue dans le cerveau comme "l'hormone du bonheur", et dans le système digestif comme un transmetteur de signaux clé qui régule la motilité intestinale et participe à la genèse de la sensation de douleur. Les cellules EC étaient déjà bien connues pour "discuter" via la sérotonine avec les fibres nerveuses qui transmettent les informations de l'intestin à la moelle épinière et au cerveau. Cependant, lorsque les scientifiques ont commencé à "cartographier" les récepteurs de l'œstrogène le long de l'intestin par des méthodes précises, une surprise les attendait.

La plus forte concentration de récepteurs d'œstrogènes ne se trouvait pas dans les cellules EC, mais dans un autre groupe de cellules entéroendocrines – les cellules L dans la partie inférieure du gros intestin. Les cellules L sont des sortes de "glandes endocrines" intégrées dans la muqueuse intestinale, qui produisent et libèrent des hormones dès que de la nourriture passe par l'intestin ou que certains signaux de l'environnement interne apparaissent. Parmi ces hormones, le peptide YY (PYY) occupe une place particulière, dont le rôle était jusqu'à récemment principalement associé à la réduction de l'appétit et à la prolongation de la sensation de satiété après un repas.

PYY – de l'hormone de la satiété au signal de la douleur

Le PYY a longtemps été au centre de l'attention de l'industrie pharmaceutique en tant que cible potentielle pour des médicaments contre l'obésité. L'idée était simple : si le signal du PYY était intensifié, les gens se sentiraient rassasiés plus tôt et perdraient théoriquement du poids plus facilement. Plusieurs candidats pour de tels médicaments ont atteint les essais cliniques, mais les programmes ont été arrêtés. Bien que l'hormone réduise effectivement l'appétit, de nombreux participants à ces études ont signalé des troubles digestifs marqués, des crampes, une sensation de pression et d'inconfort dans l'abdomen, ce qui a limité la sécurité et l'acceptabilité de la thérapie. À l'époque, personne ne savait pourquoi cela se produisait.

Dans ce nouveau travail, le PYY reçoit justement un rôle tout à fait nouveau et inattendu – le rôle d'amplificateur du signal de douleur. Les scientifiques ont suivi ce qui se passe lorsque l'œstrogène atteint les cellules L dans le gros intestin des souris femelles. Il a été démontré que l'œstrogène, en se liant à ses récepteurs dans les cellules L, incite ces cellules à sécréter beaucoup plus de PYY que d'habitude. Ce PYY ne voyage pas seulement vers le cerveau, où il participe à la régulation de l'appétit, mais agit également localement, dans le voisinage immédiat.

Concrètement, le PYY atteint les cellules entérochromaffines voisines et se lie à leurs récepteurs spécifiques. De ce fait, les cellules EC reçoivent un "signal d'action" et libèrent des quantités plus importantes de sérotonine dans le tissu environnant. La sérotonine active ensuite les fibres nerveuses sensorielles de la paroi intestinale – celles-là mêmes qui enregistrent l'étirement, les crampes ou la présence de substances irritantes dans la lumière intestinale. La libération accrue de sérotonine signifie également un flux accru d'impulsions à travers ces nerfs vers la moelle épinière et le cerveau, ce qui est vécu subjectivement comme une douleur, une pression ou un inconfort plus intense dans l'abdomen.

Qu'une telle chaîne dépende effectivement de l'œstrogène a été confirmé par une série d'expériences. Lorsque les chercheurs ont retiré chirurgicalement les ovaires des souris femelles, le taux d'œstrogène a chuté, les cellules L ont sécrété moins de PYY, les cellules EC moins de sérotonine, et les animaux ont montré des réactions plus faibles aux stimuli dans l'intestin. Un effet similaire a été obtenu par l'application de médicaments qui bloquent l'action de l'œstrogène, du PYY ou de la sérotonine : chaque interruption dans la chaîne entre les cellules L, les cellules EC et les fibres nerveuses a considérablement atténué la sensation de douleur. Lorsque, par contre, on a administré aux souris mâles des doses d'œstrogène approchant les niveaux des femelles, leur sensibilité intestinale a augmenté et s'est pratiquement égalée à la sensibilité des femelles.

Le rôle du microbiote intestinal et du récepteur Olfr78

Un autre élément clé du puzzle est un récepteur nommé Olfr78. Bien qu'il appartienne à la grande famille des récepteurs olfactifs, qui est le plus souvent associée au sens de l'odorat dans le nez, ce récepteur se trouve également dans l'intestin. Sa tâche est la reconnaissance des acides gras à chaîne courte – des substances comme l'acétate et le propionate qui se forment lorsque les bactéries intestinales fermentent certains types de glucides. Il a été démontré que l'œstrogène n'influence pas seulement la quantité de PYY, mais aussi la quantité de récepteurs Olfr78 que les cellules L expriment.

Plus il y a de Olfr78 à la surface des cellules L, plus ces cellules sont sensibles aux acides gras à chaîne courte qui circulent dans le contenu du gros intestin. En pratique, cela signifie que la même quantité de métabolites bactériens – issus du même repas – "réveillera" plus fortement les cellules L en présence de niveaux d'œstrogène plus élevés. Une fois les cellules L activées, la chaîne est déjà connue : libération de PYY, incitation des cellules EC à une libération accrue de sérotonine, activation des fibres nerveuses et expérience de douleur plus intense.

De cette manière, l'œstrogène crée une sorte de "double coup" sur la sensibilité intestinale. D'une part, un niveau d'hormone plus élevé augmente dès le départ la sécrétion de PYY, de sorte que le niveau de base de la sensibilité intestinale est élevé. D'autre part, l'augmentation du nombre de récepteurs Olfr78 rend les cellules L beaucoup plus sensibles aux signaux provenant du microbiote intestinal. Les acides gras à chaîne courte, qui sont par ailleurs une source d'énergie importante pour les cellules du gros intestin et ont de nombreux effets bénéfiques, deviennent dans ce contexte le déclencheur d'un signal excessivement fort vers le système nerveux.

Ce mécanisme relie élégamment trois éléments clés : les hormones sexuelles, les cellules intestinales qui produisent des hormones et des neurotransmetteurs, et les bactéries qui habitent l'intestin. Chez les femmes, semble-t-il, ce système fonctionne à un "volume accru", de sorte que le même degré de fermentation des aliments dans l'intestin peut entraîner une douleur nettement plus forte que chez les hommes. On obtient ainsi une explication potentielle sur la raison pour laquelle les femmes, surtout pendant la période de l'âge de procréer, sont plus sensibles à certains types d'aliments et signalent plus souvent des douleurs abdominales après les repas.

Alimentation, FODMAP et sensibilité intestinale

Les acides gras à chaîne courte se forment lorsque les bactéries intestinales décomposent les glucides fermentescibles, connus sous l'acronyme commun FODMAP (oligo-, di- et monosaccharides et polyols fermentescibles). C'est précisément sur ce groupe de glucides que se base le régime low-FODMAP, l'une des approches alimentaires les plus étudiées dans le traitement du SII. Dans la première phase de ce régime, l'accent est mis sur une forte réduction des FODMAP – les aliments riches en fructose et en fructanes (comme les pommes, les poires, la pastèque, le blé, l'oignon et l'ail), en lactose (certains types de lait et de produits laitiers), en galactanes (légumineuses) et en polyols (sorbitol, mannitol et édulcorants similaires) sont temporairement éliminés de l'alimentation.

De nombreux essais randomisés ont montré qu'une telle phase restrictive de l'alimentation low-FODMAP peut réduire chez une part importante des patients la douleur abdominale, les ballonnements, les gaz et les troubles des selles. Les comparaisons avec la thérapie médicamenteuse classique montrent qu'une alimentation soigneusement gérée peut être tout aussi efficace, et parfois meilleure que les médicaments standard pour soulager les symptômes. Cependant, les directives d'experts avertissent qu'une phase aussi restrictive doit être menée pendant une durée limitée et sous surveillance professionnelle, car l'élimination prolongée de groupes entiers d'aliments peut appauvrir l'alimentation et influencer défavorablement la diversité du microbiote intestinal.

La partie clé de l'approche low-FODMAP est en fait la deuxième phase – la réintroduction progressive de groupes individuels de FODMAP dans l'alimentation et le test de la tolérance personnelle. Au lieu d'une interdiction permanente des aliments "problématiques", l'objectif est de trouver la quantité et les combinaisons qui ne provoquent pas de symptômes significatifs chez l'individu. Un nouvel aperçu du rôle de l'œstrogène, du PYY et du récepteur Olfr78 donne maintenant aussi une explication biologique sur la raison pour laquelle le même menu ne fonctionne pas de la même manière pour tout le monde et pourquoi les symptômes chez une même personne peuvent varier d'un mois à l'autre.

Si l'œstrogène intensifie la sensibilité des cellules L aux acides gras à chaîne courte, il est compréhensible qu'un même repas riche en FODMAP provoque une réponse plus forte chez une femme dans une phase du cycle avec un niveau d'œstrogène plus élevé que, par exemple, dans la phase folliculaire précoce ou après la ménopause. Cela correspond aux expériences de nombreuses patientes qui indiquent que leurs douleurs, ballonnements et changements de selles s'aggravent dans les jours précédant les règles ou dans les périodes de fluctuations hormonales. Des recherches examinent également comment d'autres hormones, comme la progestérone, ainsi que des conditions telles que la grossesse et l'allaitement modulent davantage le fonctionnement de ce circuit intestinal sensible.

Contexte hormonal plus large : femmes, hommes et thérapies hormonales

Un aspect important du nouveau travail est également une compréhension plus large des différences entre les sexes. Chez les hommes, il existe le même système de base de cellules et de récepteurs dans l'intestin, mais en raison d'un taux d'œstrogène nettement inférieur, il est en règle générale "plus silencieux". Lorsque les chercheurs ont administré aux souris mâles expérimentales des doses d'œstrogène similaires à celles que l'on trouve chez les femelles, leur sensibilité intestinale a brusquement augmenté. Cela soulève la question de savoir si des processus similaires pourraient être impliqués dans les effets secondaires digestifs chez les hommes sous thérapies qui abaissent la testostérone, par exemple dans le traitement du cancer de la prostate, où l'équilibre hormonal se déplace en faveur de l'œstrogène.

Bien qu'aujourd'hui on parle de l'intestin irritable comme d'une "maladie de l'intestin et du cerveau", cette étude montre clairement qu'il faut inclure le système endocrinien dans l'histoire – surtout lorsqu'on parle des femmes. Les différences de taux d'œstrogène tout au long de la vie (puberté, âge fertile, grossesse, allaitement, périménopause et ménopause) pourraient influencer la dynamique du circuit PYY/sérotonine/Olfr78 et ainsi expliquer au moins partiellement les oscillations des symptômes au fil des ans. C'est un message important aussi pour les cliniciens qui suivent des patientes atteintes du SII et d'autres troubles intestinaux fonctionnels.

Perspectives pour de nouveaux traitements ciblés

D'un point de vue pratique, la découverte d'une voie de signalisation aussi détaillée ouvre la porte au développement de nouvelles thérapies. Si le PYY est le maillon clé qui transmet le signal des cellules L dépendantes de l'œstrogène vers les cellules EC, l'une des solutions potentielles est le blocage ciblé de ses récepteurs dans l'intestin. Une autre possibilité est de moduler l'activité du récepteur Olfr78 ou d'autres mécanismes sensoriels pour les acides gras à chaîne courte, afin de réduire l'hypersensibilité aux produits de fermentation des bactéries intestinales. En théorie, on pourrait développer des médicaments qui étoufferaient ce "haut-parleur amplifié" de la douleur sans éteindre complètement les fonctions utiles des hormones et des métabolites.

Mais un tel développement thérapeutique nécessitera de la prudence. Le PYY participe au contrôle de l'appétit et de la masse corporelle, et les acides gras à chaîne courte sont importants pour l'alimentation des cellules du gros intestin, le renforcement de la barrière intestinale et les effets anti-inflammatoires. Un blocage trop agressif de ces voies pourrait avoir des conséquences indésirables sur le métabolisme, l'immunité et la structure de la muqueuse intestinale. C'est pourquoi les futurs médicaments devront être précis – par exemple agir localement dans l'intestin, dans des populations cellulaires exactement déterminées ou dans certaines phases du cycle, afin d'atteindre un équilibre entre la réduction de la douleur et la préservation des fonctions physiologiques.

Qu'est-ce que cela signifie pour les patientes aujourd'hui ?

Bien que la nouvelle recherche apporte des perspectives passionnantes, il est important de souligner qu'il s'agit avant tout d'un travail sur modèle animal et d'analyses cellulaires détaillées. Cela ne signifie pas que la seule cause du SII chez l'homme a été découverte, ni qu'un nouveau médicament pour les femmes souffrant d'intestin irritable suivra dès demain. Le syndrome de l'intestin irritable reste une condition complexe dans laquelle s'entremêlent la génétique, le microbiote intestinal, le système immunitaire, l'axe intestin-cerveau, les facteurs psychologiques et les habitudes quotidiennes.

Pour les personnes vivant avec le SII, les directives d'experts actuelles soulignent toujours une approche individuelle. En pratique, cela signifie une correction minutieuse de l'alimentation (qui peut inclure le régime low-FODMAP, mais aussi d'autres modèles comme le régime méditerranéen ou modérément pauvre en glucides), une thérapie médicamenteuse ciblée selon les symptômes dominants (douleur, diarrhée, constipation ou combinaison) et l'application d'interventions psychologiques qui aident à réguler la communication entre le cerveau et l'intestin. Il y a de plus en plus de preuves qu'un sommeil de qualité, un mouvement régulier, des techniques de gestion du stress et le soutien de spécialistes peuvent être tout aussi importants que le choix même des médicaments.

Les dernières données sur le rôle de l'œstrogène, du PYY et du récepteur Olfr78 aident donc avant tout à ce que les expériences des patientes s'intègrent enfin dans un cadre biologique clair. Au lieu de l'explication floue selon laquelle "les hormones influencent l'intestin", on comprend aujourd'hui de mieux en mieux sur quelles cellules ces hormones se lient, quelles molécules elles déclenchent et comment elles changent en fin de compte la manière dont le cerveau reçoit les signaux de l'intestin. Cela ouvre la voie vers des thérapies plus précises, spécifiques au sexe, qui pourraient à l'avenir signifier moins de douleur et une meilleure qualité de vie pour des millions de femmes qui se battent quotidiennement contre l'intestin irritable et d'autres troubles digestifs chroniques.