Współczesny styl życia często oznacza nawyki żywieniowe, które mogą mieć dalekosiężne konsekwencje для ludzkiego zdrowia. Jednym z kluczowych czynników ryzyka w tym kontekście jest dieta bogata w tłuszcze, która nie tylko prowadzi do przyrostu masy ciała, ale także uruchamia szereg złożonych zaburzeń metabolicznych na poziomie komórkowym. Zaburzenia te mogą znacznie zwiększyć ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2, chorób sercowo-naczyniowych i innych chorób przewlekłych, które dziś stanowią globalne wyzwanie zdrowotne.

Na poziomie komórkowym ekspozycja na wysokie spożycie tłuszczów inicjuje setki zmian. Najnowsze badania, takie jak te przeprowadzone w Massachusetts Institute of Technology (MIT), skupiły się na mapowaniu tych zmian, ze szczególnym naciskiem na dysregulację enzymów metabolicznych bezpośrednio związaną z przyrostem masy ciała. Ta szczegółowa analiza ujawniła, jak dieta bogata w tłuszcze wpływa na setki enzymów kluczowych dla metabolizmu cukrów, lipidów i białek. Konsekwencje tych zaburzeń obejmują wzrost insulinooporności, stanu, w którym komórki organizmu słabiej reagują na insulinę, oraz gromadzenie się szkodliwych cząsteczek znanych jako reaktywne formy tlenu (ROS), które mogą powodować stres oksydacyjny i uszkodzenie komórek.

Co ciekawe, efekty te były bardziej wyraźne u samców w eksperymentach przeprowadzonych na myszach, co sugeruje możliwe różnice płciowe w odpowiedzi na stres metaboliczny wywołany nieodpowiednim odżywianiem. Zespół badawczy z MIT wykazał również, że większość tych szkodliwych zmian można odwrócić, jeśli myszom podaje się przeciwutleniacz wraz z dietą bogatą w tłuszcze. „W warunkach stresu metabolicznego enzymy mogą być dotknięte w sposób, który wytwarza bardziej szkodliwy stan niż ten, który istniał początkowo” – wyjaśnia Tigist Tamir, była stażystka podoktorska w MIT i główna autorka badania, która opublikowała swoje odkrycia w prestiżowym czasopiśmie Molecular Cell. „To, co wykazaliśmy w badaniu z przeciwutleniaczem, to fakt, że można je doprowadzić do innego stanu, który jest mniej dysfunkcyjny”. Forest White, profesor inżynierii biologicznej na MIT i starszy autor pracy, dodaje, że badania te dostarczają fundamentalnej wiedzy na temat kontroli szlaków metabolicznych.

Sieci metaboliczne i rola fosforylacji

Laboratorium profesora White'a już we wcześniejszych pracach ustaliło, że dieta bogata w tłuszcze skłania komórki do aktywacji wielu tych samych szlaków sygnałowych, które są związane z przewlekłym stresem. W nowym badaniu naukowcy chcieli bardziej szczegółowo zbadać rolę fosforylacji enzymów w tych odpowiedziach. Fosforylacja, proces dodawania grupy fosforanowej do cząsteczki enzymu, jest kluczowym mechanizmem, za pomocą którego komórki regulują aktywność enzymów – mogą je włączać lub wyłączać. Proces ten, kontrolowany przez enzymy zwane kinazami, umożliwia komórkom szybkie dostosowanie się do zmian w środowisku poprzez precyzyjne dostrojenie aktywności istniejących enzymów w komórce. Wiele enzymów zaangażowanych w metabolizm, czyli przekształcanie pożywienia w bloki budulcowe kluczowych cząsteczek, takich jak białka, lipidy i kwasy nukleinowe, podlega fosforylacji.

Naukowcy rozpoczęli analizę od przeszukania baz danych ludzkich enzymów, które mogą być fosforylowane, koncentrując się na tych zaangażowanych w metabolizm. Odkryli, że wiele z tych enzymów metabolicznych należy do klasy oksydoreduktaz, które są odpowiedzialne za przenoszenie elektronów z jednej cząsteczki na drugą. Takie enzymy są niezbędne do kluczowych reakcji metabolicznych, takich jak glikoliza – rozkład glukozy do mniejszej cząsteczki zwanej pirogronianem, co jest podstawowym procesem pozyskiwania energii w komórce. Wśród setek zidentyfikowanych enzymów znajdują się IDH1, który uczestniczy w rozkładzie cukrów w celu wytworzenia energii, oraz AKR1C1, niezbędny do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Naukowcy odkryli również, że wiele fosforylowanych enzymów jest ważnych dla zarządzania reaktywnymi formami tlenu. Chociaż ROS są niezbędne do wielu funkcji komórkowych w niewielkich ilościach, ich nadmierne gromadzenie się w komórce może być szkodliwe i prowadzić do uszkodzeń oksydacyjnych.

Fosforylacja tych enzymów może uczynić je bardziej lub mniej aktywnymi, podczas gdy współpracują one w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Większość enzymów metabolicznych zidentyfikowanych w tym badaniu jest fosforylowana w miejscach znajdujących się w regionach enzymu ważnych dla wiązania z cząsteczkami, na które działają (substratami) lub dla tworzenia dimerów – par białek, które łączą się, tworząc funkcjonalny enzym. „Praca Tigist Tamir kategorycznie wykazała znaczenie fosforylacji w kontrolowaniu przepływu przez sieci metaboliczne. Jest to fundamentalna wiedza wynikająca z tego systematycznego badania, które przeprowadziła, i jest to coś, co klasycznie nie jest odnotowywane w podręcznikach biochemii” – podkreśla White.

Nierównowaga jako konsekwencja diety bogatej w tłuszcze

Aby zbadać te efekty w modelu zwierzęcym, naukowcy porównali dwie grupy myszy: jedna otrzymywała dietę bogatą w tłuszcze, podczas gdy druga spożywała normalną, zbilansowaną dietę. Wyniki wykazały, że ogólnie rzecz biorąc, fosforylacja enzymów metabolicznych u myszy na diecie bogatej w tłuszcze prowadziła do stanu dysfunkcyjnego, w którym komórki znajdowały się w nierównowadze redoks. Oznacza to, że ich komórki produkowały więcej reaktywnych form tlenu, niż były w stanie zneutralizować, co prowadzi do stanu znanego jako stres oksydacyjny. Myszy te również przybrały na wadze i rozwinęły insulinooporność, stan przedcukrzycowy.

„W kontekście ciągłej diety bogatej w tłuszcze obserwujemy stopniowe oddalanie się od homeostazy redoks w kierunku stanu, który bardziej przypomina chorobę” – wyjaśnia White. Ta nierównowaga, w której produkcja szkodliwych cząsteczek przewyższa zdolność organizmu do ich usuwania, jest uważana za jeden z kluczowych mechanizmów, za pomocą których dieta bogata w tłuszcze przyczynia się do rozwoju chorób przewlekłych.

Różnice płciowe w odpowiedzi metabolicznej

Jednym z intrygujących odkryć badania jest to, że negatywne skutki diety bogatej w tłuszcze były znacznie bardziej wyraźne u samców myszy w porównaniu z samicami. Samice myszy wykazywały lepszą zdolność do kompensowania wysokiej zawartości tłuszczu w diecie poprzez aktywację szlaków zaangażowanych w przetwarzanie tłuszczu i jego wykorzystanie do innych potrzeb metabolicznych. Wydaje się, że organizm samicy posiada bardziej solidne mechanizmy radzenia sobie ze zwiększonym spożyciem lipidów, co może obejmować wydajniejsze magazynowanie tłuszczu lub szybsze utlenianie kwasów tłuszczowych.

„Jedną z rzeczy, których się nauczyliśmy, jest to, że ogólny efekt systemowy tych zdarzeń fosforylacji doprowadził, szczególnie u samców, do zwiększonej nierównowagi w homeostazie redoks. Wykazywały one znacznie więcej stresu i znacznie więcej fenotypów dysfunkcji metabolicznej w porównaniu z samicami” – mówi Tamir. Te różnice płciowe rodzą nowe pytania o to, jak status hormonalny i predyspozycje genetyczne mogą wpływać na indywidualną podatność na dietę bogatą w tłuszcze i rozwój związanych z nią chorób. Zrozumienie tych różnic może być kluczowe dla opracowania spersonalizowanych zaleceń żywieniowych i terapii.

Terapia antyoksydacyjna jako potencjalne rozwiązanie

Naukowcy odkryli również, że jeśli myszom będącym na diecie bogatej w tłuszcze podawano przeciwutleniacz o nazwie BHA (butylowany hydroksyanizol), wiele z tych szkodliwych efektów zostało odwróconych. Myszy te wykazały znaczną redukcję przyrostu masy ciała i nie stały się przedcukrzycowe, w przeciwieństwie do innych myszy karmionych tą samą dietą bez dodatku przeciwutleniacza. Wydaje się, że leczenie przeciwutleniające przywraca komórki do bardziej zrównoważonego stanu, ze zmniejszoną liczbą reaktywnych form tlenu. Dodatkowo, enzymy metaboliczne wykazały systemowe „przeprogramowanie” i zmieniony stan fosforylacji u tych myszy, co wskazuje na głębokie zmiany w regulacji komórkowej.

„Doświadczają wielu dysfunkcji metabolicznych, ale jeśli jednocześnie zastosuje się coś, co temu przeciwdziała, to mają wystarczająco dużo rezerwy, aby utrzymać pewien rodzaj normalności” – wyjaśnia Tamir. „Badanie sugeruje, że w komórkach dzieje się coś biochemicznego, co wprowadza je w inny stan – nie normalny stan, ale inny stan, w którym teraz, na poziomie tkankowym i organizmalnym, myszy są zdrowsze”. To odkrycie jest szczególnie ważne, ponieważ wskazuje, że interwencje mające na celu zmniejszenie stresu oksydacyjnego mogą mieć korzystny wpływ na zdrowie metaboliczne nawet w obecności niekorzystnych nawyków żywieniowych.

W swoim nowym laboratorium na University of North Carolina, Tamir planuje teraz dalsze badania nad tym, czy leczenie przeciwutleniające może być skutecznym sposobem zapobiegania lub leczenia dysfunkcji metabolicznej związanej z otyłością oraz jakie byłoby optymalne načasowanie takiego leczenia. Przyszłe badania mogłyby również skupić się na identyfikacji innych związków przeciwutleniających, w tym pochodzenia naturalnego, które mogłyby mieć podobne lub nawet silniejsze działanie. Zrozumienie, jak dokładnie przeciwutleniacze modulują fosforylację enzymów i komórkowe szlaki sygnałowe, mogłoby otworzyć drzwi do nowych strategii terapeutycznych w walce z epidemią otyłości i związanymi z nią chorobami, które dotykają miliony ludzi na całym świecie.

Źródło: Massachusetts Institute of Technology