Ein moderner Lebensstil geht oft mit Ernährungsgewohnheiten einher, die weitreichende Folgen für die menschliche Gesundheit haben können. Einer der Hauptrisikofaktoren in diesem Zusammenhang ist eine fettreiche Ernährung, die nicht nur zu einer Gewichtszunahme führt, sondern auch eine Reihe komplexer Stoffwechselstörungen auf zellulärer Ebene auslöst. Diese Störungen können das Risiko für die Entwicklung von Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen chronischen Erkrankungen, die heute eine globale gesundheitliche Herausforderung darstellen, erheblich erhöhen.

Auf zellulärer Ebene löst die Exposition gegenüber einer hohen Fettaufnahme Hunderte von Veränderungen aus. Aktuelle Forschungen, wie die am Massachusetts Institute of Technology (MIT) durchgeführten, haben sich auf die Kartierung dieser Veränderungen konzentriert, mit besonderem Schwerpunkt auf der Fehlregulation von Stoffwechselenzymen, die direkt mit der Gewichtszunahme zusammenhängt. Diese detaillierte Analyse ergab, wie eine fettreiche Ernährung Hunderte von Enzymen beeinflusst, die für den Stoffwechsel von Zuckern, Lipiden und Proteinen entscheidend sind. Die Folgen dieser Störungen umfassen eine erhöhte Insulinresistenz, ein Zustand, bei dem die Körperzellen weniger effektiv auf Insulin reagieren, und die Ansammlung schädlicher Moleküle, bekannt als reaktive Sauerstoffspezies (ROS), die oxidativen Stress und Zellschäden verursachen können.

Interessanterweise waren diese Effekte bei männlichen Individuen in Experimenten mit Mäusen ausgeprägter, was auf mögliche geschlechtsspezifische Unterschiede in der Reaktion auf metabolischen Stress durch inadäquate Ernährung hindeutet. Das Forschungsteam des MIT zeigte auch, dass die meisten dieser schädlichen Veränderungen rückgängig gemacht werden können, wenn Mäusen zusammen mit einer fettreichen Diät ein Antioxidans verabreicht wird. „Unter Bedingungen von metabolischem Stress können Enzyme so beeinflusst werden, dass ein schädlicherer Zustand entsteht als der ursprünglich vorhandene“, erklärt Tigist Tamir, ehemalige Postdoktorandin am MIT und Hauptautorin der Studie, die ihre Ergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Molecular Cell veröffentlichte. „Was wir mit der Antioxidans-Studie gezeigt haben, ist, dass man sie in einen anderen Zustand bringen kann, der weniger dysfunktional ist.“ Forest White, Professor für Biotechnik am MIT und Seniorautor der Arbeit, fügt hinzu, dass diese Forschung grundlegende Erkenntnisse über die Steuerung von Stoffwechselwegen liefert.

Stoffwechselnetzwerke und die Rolle der Phosphorylierung

Das Labor von Professor White hatte bereits in früheren Arbeiten festgestellt, dass eine fettreiche Ernährung Zellen dazu anregt, viele der gleichen Signalwege zu aktivieren, die mit chronischem Stress verbunden sind. In der neuen Studie wollten die Forscher die Rolle der Enzymphosphorylierung bei diesen Reaktionen genauer untersuchen. Die Phosphorylierung, der Prozess des Hinzufügens einer Phosphatgruppe an ein Enzymmolekül, ist ein Schlüsselmechanismus, mit dem Zellen die Enzymaktivität regulieren – sie können sie ein- oder ausschalten. Dieser Prozess, der von Enzymen namens Kinasen gesteuert wird, ermöglicht es Zellen, sich schnell an Umweltveränderungen anzupassen, indem sie die Aktivität vorhandener Enzyme innerhalb der Zelle fein abstimmen. Viele Enzyme, die am Stoffwechsel beteiligt sind, d. h. an der Umwandlung von Nahrung in die Bausteine von Schlüsselmolekülen wie Proteinen, Lipiden und Nukleinsäuren, unterliegen der Phosphorylierung.

Die Forscher begannen ihre Analyse mit der Durchsuchung von Datenbanken menschlicher Enzyme, die phosphoryliert werden können, wobei sie sich auf diejenigen konzentrierten, die am Stoffwechsel beteiligt sind. Sie entdeckten, dass viele dieser Stoffwechselenzyme zur Klasse der Oxidoreduktasen gehören, die für den Elektronentransfer von einem Molekül zum anderen verantwortlich sind. Solche Enzyme sind für wichtige Stoffwechselreaktionen wie die Glykolyse – den Abbau von Glukose zu einem kleineren Molekül namens Pyruvat, ein grundlegender Prozess der Energiegewinnung in der Zelle – unerlässlich. Unter den Hunderten von identifizierten Enzymen befinden sich IDH1, das am Abbau von Zucker zur Energiegewinnung beteiligt ist, und AKR1C1, das für den Fettsäurestoffwechsel benötigt wird. Die Forscher fanden auch heraus, dass viele phosphorylierte Enzyme wichtig für die Steuerung reaktiver Sauerstoffspezies sind. Obwohl ROS in geringen Mengen für viele Zellfunktionen notwendig sind, kann ihre übermäßige Anreicherung in der Zelle schädlich sein und zu oxidativen Schäden führen.

Die Phosphorylierung dieser Enzyme kann sie mehr oder weniger aktiv machen, während sie zusammenarbeiten, um auf die Nahrungsaufnahme zu reagieren. Die meisten der in dieser Studie identifizierten Stoffwechselenzyme sind an Stellen phosphoryliert, die sich in Regionen des Enzyms befinden, die für die Bindung an die Moleküle, auf die sie wirken (Substrate), oder für die Bildung von Dimeren – Paaren von Proteinen, die sich zu einem funktionellen Enzym zusammenschließen – wichtig sind. „Die Arbeit von Tigist Tamir hat kategorisch die Bedeutung der Phosphorylierung für die Steuerung des Flusses durch Stoffwechselnetzwerke gezeigt. Dies ist grundlegendes Wissen, das sich aus dieser von ihr durchgeführten systematischen Studie ergibt, und es ist etwas, das klassischerweise nicht in Biochemie-Lehrbüchern verzeichnet ist“, betont White.

Ungleichgewicht als Folge einer fettreichen Ernährung

Um diese Effekte in einem Tiermodell zu untersuchen, verglichen die Forscher zwei Gruppen von Mäusen: eine erhielt eine fettreiche Ernährung, während die andere eine normale, ausgewogene Ernährung zu sich nahm. Die Ergebnisse zeigten, dass die Phosphorylierung von Stoffwechselenzymen bei Mäusen mit fettreicher Ernährung insgesamt zu einem dysfunktionalen Zustand führte, in dem sich die Zellen in einem Redox-Ungleichgewicht befanden. Das bedeutet, dass ihre Zellen mehr reaktive Sauerstoffspezies produzierten, als sie neutralisieren konnten, was zu einem Zustand führt, der als oxidativer Stress bekannt ist. Diese Mäuse wurden auch übergewichtig und entwickelten eine Insulinresistenz, ein Vorstadium von Diabetes.

„Im Kontext einer fortgesetzten fettreichen Ernährung sehen wir eine allmähliche Abkehr von der Redox-Homöostase hin zu einem Zustand, der eher einer Krankheit ähnelt“, erklärt White. Dieses Ungleichgewicht, bei dem die Produktion schädlicher Moleküle die Fähigkeit des Körpers, sie zu entfernen, übersteigt, wird als einer der Schlüsselmechanismen angesehen, durch die eine fettreiche Ernährung zur Entwicklung chronischer Krankheiten beiträgt.

Geschlechtsspezifische Unterschiede in der Stoffwechselreaktion

Einer der faszinierenden Befunde der Studie ist, dass die negativen Auswirkungen einer fettreichen Ernährung bei männlichen Mäusen im Vergleich zu weiblichen deutlich ausgeprägter waren. Weibliche Mäuse zeigten eine bessere Fähigkeit, den hohen Fettgehalt in ihrer Nahrung zu kompensieren, indem sie Wege aktivierten, die an der Fettverarbeitung und ihrer Verwendung für andere Stoffwechselbedürfnisse beteiligt sind. Es scheint, dass der weibliche Organismus über robustere Mechanismen zur Bewältigung einer erhöhten Lipidaufnahme verfügt, was eine effizientere Fettspeicherung oder eine schnellere Fettsäureoxidation umfassen kann.

„Eines der Dinge, die wir gelernt haben, ist, dass die systemische Gesamtwirkung dieser Phosphorylierungsereignisse, insbesondere bei Männchen, zu einem erhöhten Ungleichgewicht in der Redox-Homöostase führte. Sie zeigten viel mehr Stress und viel mehr Phänotypen von Stoffwechselstörungen im Vergleich zu Weibchen“, sagt Tamir. Diese geschlechtsspezifischen Unterschiede werfen neue Fragen darüber auf, wie Hormonstatus und genetische Veranlagungen die individuelle Anfälligkeit für eine fettreiche Ernährung und die Entwicklung damit verbundener Krankheiten beeinflussen könnten. Das Verständnis dieser Unterschiede könnte entscheidend für die Entwicklung personalisierter Ernährungsempfehlungen und Therapien sein.

Antioxidative Therapie als mögliche Lösung

Die Forscher fanden auch heraus, dass viele dieser schädlichen Wirkungen aufgehoben wurden, wenn Mäusen, die eine fettreiche Diät erhielten, ein Antioxidans namens BHA (butyliertes Hydroxyanisol) verabreicht wurde. Diese Mäuse zeigten eine signifikante Reduktion der Gewichtszunahme und wurden nicht prädiabetisch, im Gegensatz zu anderen Mäusen, die mit der gleichen Diät ohne Antioxidanszusatz gefüttert wurden. Es scheint, dass die antioxidative Behandlung die Zellen in einen ausgeglicheneren Zustand zurückversetzt, mit einer reduzierten Anzahl reaktiver Sauerstoffspezies. Zusätzlich zeigten Stoffwechselenzyme bei diesen Mäusen eine systemische „Neuverdrahtung“ und einen veränderten Phosphorylierungszustand, was auf tiefgreifende Veränderungen in der zellulären Regulation hinweist.

„Sie erfahren viel Stoffwechselstörung, aber wenn man gleichzeitig etwas anwendet, das dem entgegenwirkt, dann haben sie genug Reserve, um eine Art Normalität aufrechtzuerhalten“, erklärt Tamir. „Die Studie legt nahe, dass in den Zellen etwas Biochemisches geschieht, das sie in einen anderen Zustand versetzt – keinen normalen Zustand, sondern einen anderen Zustand, in dem die Mäuse jetzt auf Gewebe- und Organismusebene gesünder sind.“ Diese Entdeckung ist besonders wichtig, da sie darauf hindeutet, dass Interventionen zur Reduzierung von oxidativem Stress auch bei ungünstigen Ernährungsgewohnheiten einen positiven Effekt auf die Stoffwechselgesundheit haben können.

In ihrem neuen Labor an der University of North Carolina plant Tamir nun, weiter zu untersuchen, ob eine antioxidative Behandlung ein wirksamer Weg zur Vorbeugung oder Behandlung von fettleibigkeitsbedingten Stoffwechselstörungen sein kann und wann der optimale Zeitpunkt für eine solche Behandlung wäre. Zukünftige Forschungen könnten sich auch auf die Identifizierung anderer antioxidativer Verbindungen konzentrieren, einschließlich solcher natürlichen Ursprungs, die ähnliche oder sogar stärkere Wirkungen haben könnten. Das genaue Verständnis, wie Antioxidantien die Enzymphosphorylierung und zelluläre Signalwege modulieren, könnte Türen zu neuen Therapiestrategien zur Bekämpfung der Adipositas-Epidemie und der damit verbundenen Krankheiten öffnen, von denen Millionen von Menschen weltweit betroffen sind.

Quelle: Massachusetts Institute of Technology