Suvremeni način života nerijetko podrazumijeva prehrambene navike koje mogu imati dalekosežne posljedice na ljudsko zdravlje. Jedan od ključnih čimbenika rizika u tom kontekstu je prehrana bogata mastima, koja ne samo da dovodi do povećanja tjelesne težine, već pokreće i niz složenih metaboličkih poremećaja na staničnoj razini. Ti poremećaji mogu značajno povećati rizik od razvoja dijabetesa tipa 2, kardiovaskularnih bolesti i drugih kroničnih stanja koja danas predstavljaju globalni zdravstveni izazov.

Na staničnoj razini, izloženost visokom unosu masti inicira stotine promjena. Nedavna istraživanja, poput onog provedenog na Massachusetts Institute of Technology (MIT), usmjerila su se na mapiranje tih promjena, s posebnim naglaskom na disregulaciju metaboličkih enzima koja je izravno povezana s porastom tjelesne mase. Ova detaljna analiza otkrila je kako prehrana s visokim udjelom masti utječe na stotine enzima ključnih za metabolizam šećera, lipida i proteina. Posljedice tih poremećaja uključuju porast inzulinske rezistencije, stanje u kojem stanice tijela slabije reagiraju na inzulin, te nakupljanje štetnih molekula poznatih kao reaktivne kisikove vrste (ROS), koje mogu uzrokovati oksidativni stres i oštećenje stanica.

Zanimljivo je da su ovi učinci bili izraženiji kod muških jedinki u pokusima provedenim na miševima, što ukazuje na moguće spolne razlike u odgovoru na metabolički stres izazvan neadekvatnom prehranom. Istraživački tim s MIT-a također je pokazao da se većina tih štetnih promjena može poništiti ako se uz prehranu bogatu mastima miševima daje i antioksidans. "U uvjetima metaboličkog stresa, enzimi mogu biti pogođeni na način da proizvode štetnije stanje od onog koje je inicijalno postojalo," objašnjava Tigist Tamir, bivša postdoktorandica na MIT-u i vodeća autorica studije, koja je svoja otkrića objavila u uglednom časopisu Molecular Cell. "Ono što smo pokazali studijom s antioksidansom jest da ih možete dovesti u drugačije stanje koje je manje disfunkcionalno." Forest White, profesor biološkog inženjerstva na MIT-u i stariji autor rada, nadodaje kako ovo istraživanje pruža fundamentalna saznanja o kontroli metaboličkih puteva.

Metaboličke mreže i uloga fosforilacije

Laboratorij profesora Whitea je u ranijim radovima utvrdio da prehrana bogata mastima potiče stanice na aktivaciju mnogih istih signalnih puteva koji su povezani s kroničnim stresom. U novoj studiji, istraživači su željeli detaljnije istražiti ulogu fosforilacije enzima u tim odgovorima. Fosforilacija, proces dodavanja fosfatne skupine na molekulu enzima, ključni je mehanizam kojim stanice reguliraju aktivnost enzima – mogu ih uključiti ili isključiti. Taj proces, kontroliran enzimima zvanim kinaze, omogućuje stanicama brzu prilagodbu na promjene u okolišu, fino podešavajući aktivnost postojećih enzima unutar stanice. Mnogi enzimi uključeni u metabolizam, odnosno pretvorbu hrane u gradivne blokove ključnih molekula poput proteina, lipida i nukleinskih kiselina, podložni su fosforilaciji.

Istraživači su započeli analizu pretraživanjem baza podataka ljudskih enzima koji mogu biti fosforilirani, s fokusom na one uključene u metabolizam. Otkrili su da mnogi od tih metaboličkih enzima pripadaju klasi oksidoreduktaza, koje su odgovorne za prijenos elektrona s jedne molekule na drugu. Takvi enzimi su neophodni za ključne metaboličke reakcije kao što je glikoliza – razgradnja glukoze do manje molekule zvane piruvat, što je temeljni proces dobivanja energije u stanici. Među stotinama identificiranih enzima nalaze se IDH1, koji sudjeluje u razgradnji šećera radi generiranja energije, i AKR1C1, potreban za metabolizam masnih kiselina. Istraživači su također otkrili da su mnogi fosforilirani enzimi važni za upravljanje reaktivnim kisikovim vrstama. Iako su ROS nužne za mnoge stanične funkcije u malim količinama, njihovo prekomjerno nakupljanje u stanici može biti štetno i dovesti do oksidativnog oštećenja.

Fosforilacija ovih enzima može ih učiniti više ili manje aktivnima, dok zajedno rade na odgovoru na unos hrane. Većina metaboličkih enzima identificiranih u ovoj studiji fosforilirana je na mjestima koja se nalaze u regijama enzima važnim za vezanje na molekule na koje djeluju (supstrate) ili za formiranje dimera – parova proteina koji se spajaju kako bi formirali funkcionalni enzim. "Rad Tigist Tamir kategorički je pokazao važnost fosforilacije u kontroli protoka kroz metaboličke mreže. To je fundamentalno znanje koje proizlazi iz ove sustavne studije koju je provela, i to je nešto što klasično nije zabilježeno u biokemijskim udžbenicima," ističe White.

Neravnoteža kao posljedica prehrane bogate mastima

Kako bi istražili ove učinke u životinjskom modelu, istraživači su usporedili dvije skupine miševa: jedna je primala prehranu bogatu mastima, dok je druga konzumirala normalnu, uravnoteženu prehranu. Rezultati su pokazali da je, sveukupno gledajući, fosforilacija metaboličkih enzima kod miševa na masnoj prehrani dovela do disfunkcionalnog stanja u kojem su stanice bile u redoks neravnoteži. To znači da su njihove stanice proizvodile više reaktivnih kisikovih vrsta nego što su ih mogle neutralizirati, što vodi prema stanju poznatom kao oksidativni stres. Ti miševi su također postali prekomjerno teški i razvili su inzulinsku rezistenciju, predstadij dijabetesa.

"U kontekstu kontinuirane prehrane bogate mastima, ono što vidimo je postupno udaljavanje od redoks homeostaze prema stanju koje više nalikuje bolesti," pojašnjava White. Ova neravnoteža, gdje proizvodnja štetnih molekula nadmašuje sposobnost organizma da ih ukloni, smatra se jednim od ključnih mehanizama kojima prehrana bogata mastima doprinosi razvoju kroničnih bolesti.

Spolne razlike u metaboličkom odgovoru

Jedan od intrigantnih nalaza studije jest da su negativni učinci prehrane bogate mastima bili znatno izraženiji kod muških miševa u usporedbi sa ženkama. Ženke miševa pokazale su bolju sposobnost kompenzacije za visok udio masti u prehrani aktiviranjem puteva uključenih u preradu masti i njihovo korištenje za druge metaboličke potrebe. Čini se da ženski organizam posjeduje robusnije mehanizme za suočavanje s povećanim unosom lipida, što može uključivati učinkovitiju pohranu masti ili bržu oksidaciju masnih kiselina.

"Jedna od stvari koje smo naučili jest da je ukupni sistemski učinak ovih događaja fosforilacije doveo do, posebno kod mužjaka, povećane neravnoteže u redoks homeostazi. Oni su iskazivali mnogo više stresa i mnogo više fenotipa metaboličke disfunkcije u usporedbi sa ženkama," kaže Tamir. Ove spolne razlike otvaraju nova pitanja o tome kako hormonski status i genetske predispozicije mogu utjecati na individualnu osjetljivost na prehranu bogatu mastima i razvoj povezanih bolesti. Razumijevanje ovih razlika moglo bi biti ključno za razvoj personaliziranih prehrambenih preporuka i terapija.

Antioskidativna terapija kao potencijalno rješenje

Istraživači su također otkrili da ako su miševima koji su bili na prehrani bogatoj mastima davali antioksidans nazvan BHA (butilirani hidroksianizol), mnogi od ovih štetnih učinaka bili su poništeni. Ti su miševi pokazali značajno smanjenje prirasta tjelesne težine i nisu postali predijabetični, za razliku od drugih miševa hranjenih istom prehranom bez dodatka antioksidansa. Čini se da antioksidativni tretman vraća stanice u uravnoteženije stanje, sa smanjenim brojem reaktivnih kisikovih vrsta. Dodatno, metabolički enzimi pokazali su sustavno "prespajanje" i promijenjeno stanje fosforilacije kod tih miševa, što ukazuje na duboke promjene u staničnoj regulaciji.

"Oni doživljavaju mnogo metaboličke disfunkcije, ali ako istovremeno primijenite nešto što tome parira, onda imaju dovoljno rezerve da održe neku vrstu normalnosti," objašnjava Tamir. "Studija sugerira da se u stanicama događa nešto biokemijski što ih dovodi u drugačije stanje – ne normalno stanje, već drugačije stanje u kojem su sada, na razini tkiva i organizma, miševi zdraviji." Ovo otkriće je posebno važno jer upućuje na to da intervencije usmjerene na smanjenje oksidativnog stresa mogu imati blagotvoran učinak na metaboličko zdravlje čak i u prisutnosti nepovoljnih prehrambenih navika.

U svom novom laboratoriju na Sveučilištu Sjeverne Karoline, Tamir sada planira daljnje istraživanje može li antioksidativni tretman biti učinkovit način prevencije ili liječenja metaboličke disfunkcije povezane s pretilošću, te koje bi bilo optimalno vrijeme za takav tretman. Buduća istraživanja mogla bi se usmjeriti i na identifikaciju drugih antioksidativnih spojeva, uključujući one prirodnog porijekla, koji bi mogli imati slične ili čak potentnije učinke. Razumijevanje kako točno antioksidansi moduliraju fosforilaciju enzima i stanične signalne puteve moglo bi otvoriti vrata novim terapijskim strategijama za borbu protiv epidemije pretilosti i s njom povezanih bolesti koje pogađaju milijune ljudi diljem svijeta.

Izvor: Massachusetts Institute of Technology