Un estilo de vida moderno a menudo implica hábitos alimentarios que pueden tener consecuencias de largo alcance para la salud humana. Uno de los factores de riesgo clave en este contexto es una dieta rica en grasas, que no solo conduce al aumento de peso, sino que también desencadena una serie de trastornos metabólicos complejos a nivel celular. Estos trastornos pueden aumentar significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2, enfermedades cardiovasculares y otras afecciones crónicas que hoy representan un desafío de salud global.

A nivel celular, la exposición a una alta ingesta de grasas inicia cientos de cambios. Investigaciones recientes, como las realizadas en el Massachusetts Institute of Technology (MIT), se han centrado en mapear estos cambios, con especial énfasis en la desregulación de las enzimas metabólicas directamente relacionada con el aumento de peso. Este análisis detallado reveló cómo una dieta rica en grasas afecta a cientos de enzimas cruciales para el metabolismo de azúcares, lípidos y proteínas. Las consecuencias de estos trastornos incluyen un aumento de la resistencia a la insulina, una condición en la que las células del cuerpo responden de manera menos eficaz a la insulina, y la acumulación de moléculas dañinas conocidas como especies reactivas de oxígeno (ROS), que pueden causar estrés oxidativo y daño celular.

Curiosamente, estos efectos fueron más pronunciados en sujetos machos en experimentos realizados con ratones, lo que sugiere posibles diferencias sexuales en la respuesta al estrés metabólico inducido por una nutrición inadecuada. El equipo de investigación del MIT también demostró que la mayoría de estos cambios dañinos se pueden revertir si a los ratones se les administra un antioxidante junto con una dieta rica en grasas. "Bajo condiciones de estrés metabólico, las enzimas pueden verse afectadas de una manera que produce un estado más dañino que el que existía inicialmente", explica Tigist Tamir, ex becaria postdoctoral en el MIT y autora principal del estudio, quien publicó sus hallazgos en la prestigiosa revista Molecular Cell. "Lo que demostramos con el estudio del antioxidante es que se pueden llevar a un estado diferente que sea menos disfuncional". Forest White, profesor de ingeniería biológica en el MIT y autor principal del artículo, añade que esta investigación proporciona conocimientos fundamentales sobre el control de las rutas metabólicas.

Redes metabólicas y el papel de la fosforilación

El laboratorio del profesor White había establecido previamente que una dieta rica en grasas incita a las células a activar muchas de las mismas vías de señalización asociadas con el estrés crónico. En el nuevo estudio, los investigadores querían investigar con más detalle el papel de la fosforilación de enzimas en estas respuestas. La fosforilación, el proceso de agregar un grupo fosfato a una molécula de enzima, es un mecanismo clave mediante el cual las células regulan la actividad enzimática: pueden activarlas o desactivarlas. Este proceso, controlado por enzimas llamadas quinasas, permite a las células adaptarse rápidamente a los cambios ambientales ajustando la actividad de las enzimas existentes dentro de la célula. Muchas enzimas involucradas en el metabolismo, es decir, la conversión de alimentos en los componentes básicos de moléculas clave como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos, están sujetas a fosforilación.

Los investigadores comenzaron su análisis buscando en bases de datos de enzimas humanas que pueden ser fosforiladas, centrándose en aquellas involucradas en el metabolismo. Descubrieron que muchas de estas enzimas metabólicas pertenecen a la clase de las oxidorreductasas, que son responsables de transferir electrones de una molécula a otra. Dichas enzimas son esenciales para reacciones metabólicas clave como la glucólisis: la descomposición de la glucosa en una molécula más pequeña llamada piruvato, que es un proceso fundamental para la producción de energía en la célula. Entre los cientos de enzimas identificadas se encuentran IDH1, que participa en la descomposición de los azúcares para generar energía, y AKR1C1, necesaria para el metabolismo de los ácidos grasos. Los investigadores también encontraron que muchas enzimas fosforiladas son importantes para controlar las especies reactivas de oxígeno. Aunque las ROS son necesarias para muchas funciones celulares en pequeñas cantidades, su acumulación excesiva en la célula puede ser dañina y provocar daño oxidativo.

La fosforilación de estas enzimas puede hacerlas más o menos activas, mientras trabajan juntas para responder a la ingesta de alimentos. La mayoría de las enzimas metabólicas identificadas en este estudio están fosforiladas en sitios ubicados en regiones de la enzima importantes para unirse a las moléculas sobre las que actúan (sustratos) o para formar dímeros, pares de proteínas que se unen para formar una enzima funcional. "El trabajo de Tigist Tamir ha demostrado categóricamente la importancia de la fosforilación en el control del flujo a través de las redes metabólicas. Este es un conocimiento fundamental que surge de este estudio sistemático que ella realizó, y es algo que clásicamente no se registra en los libros de texto de bioquímica", señala White.

Desequilibrio como consecuencia de una dieta rica en grasas

Para investigar estos efectos en un modelo animal, los investigadores compararon dos grupos de ratones: uno recibió una dieta rica en grasas, mientras que el otro consumió una dieta normal y equilibrada. Los resultados mostraron que, en general, la fosforilación de las enzimas metabólicas en ratones con una dieta rica en grasas condujo a un estado disfuncional en el que las células se encontraban en desequilibrio redox. Esto significa que sus células producían más especies reactivas de oxígeno de las que podían neutralizar, lo que lleva a una condición conocida como estrés oxidativo. Estos ratones también aumentaron de peso y desarrollaron resistencia a la insulina, un estado prediabético.

"En el contexto de una dieta rica en grasas continua, lo que vemos es un alejamiento gradual de la homeostasis redox hacia un estado que se asemeja más a una enfermedad", explica White. Este desequilibrio, donde la producción de moléculas dañinas supera la capacidad del cuerpo para eliminarlas, se considera uno de los mecanismos clave por los cuales una dieta rica en grasas contribuye al desarrollo de enfermedades crónicas.

Diferencias sexuales en la respuesta metabólica

Uno de los hallazgos intrigantes del estudio es que los efectos negativos de una dieta rica en grasas fueron significativamente más pronunciados en ratones machos en comparación con las hembras. Las ratonas mostraron una mejor capacidad para compensar el alto contenido de grasa en su dieta activando vías involucradas en el procesamiento de grasas y su uso para otras necesidades metabólicas. Parece que el organismo femenino posee mecanismos más robustos para hacer frente al aumento de la ingesta de lípidos, lo que puede incluir un almacenamiento de grasa más eficiente o una oxidación más rápida de los ácidos grasos.

"Una de las cosas que aprendimos es que el efecto sistémico general de estos eventos de fosforilación condujo, especialmente en los machos, a un mayor desequilibrio en la homeostasis redox. Exhibieron mucho más estrés y muchos más fenotipos de disfunción metabólica en comparación con las hembras", dice Tamir. Estas diferencias sexuales plantean nuevas preguntas sobre cómo el estado hormonal y las predisposiciones genéticas podrían influir en la susceptibilidad individual a una dieta rica en grasas y el desarrollo de enfermedades relacionadas. Comprender estas diferencias podría ser clave para desarrollar recomendaciones y terapias dietéticas personalizadas.

Terapia antioxidante como posible solución

Los investigadores también encontraron que si a los ratones con una dieta rica en grasas se les administraba un antioxidante llamado BHA (hidroxianisol butilado), muchos de estos efectos dañinos se revertían. Estos ratones mostraron una reducción significativa en el aumento de peso y no se volvieron prediabéticos, a diferencia de otros ratones alimentados con la misma dieta sin el suplemento antioxidante. Parece que el tratamiento antioxidante restaura las células a un estado más equilibrado, con un número reducido de especies reactivas de oxígeno. Además, las enzimas metabólicas mostraron una "reconexión" sistémica y un estado de fosforilación alterado en estos ratones, lo que indica cambios profundos en la regulación celular.

"Experimentan mucha disfunción metabólica, pero si aplicas simultáneamente algo que lo contrarreste, entonces tienen suficiente reserva para mantener algún tipo de normalidad", explica Tamir. "El estudio sugiere que algo bioquímico está sucediendo en las células que las pone en un estado diferente, no un estado normal, sino un estado diferente donde ahora, a nivel de tejido y organismo, los ratones están más sanos". Este hallazgo es particularmente importante porque sugiere que las intervenciones dirigidas a reducir el estrés oxidativo pueden tener un efecto beneficioso sobre la salud metabólica incluso en presencia de hábitos alimentarios desfavorables.

En su nuevo laboratorio en la University of North Carolina, Tamir ahora planea investigar más a fondo si el tratamiento antioxidante puede ser una forma eficaz de prevenir o tratar la disfunción metabólica relacionada con la obesidad, y cuál sería el momento óptimo para dicho tratamiento. La investigación futura también podría centrarse en identificar otros compuestos antioxidantes, incluidos los de origen natural, que podrían tener efectos similares o incluso más potentes. Comprender exactamente cómo los antioxidantes modulan la fosforilación de enzimas y las vías de señalización celular podría abrir puertas a nuevas estrategias terapéuticas para combatir la epidemia de obesidad y sus enfermedades relacionadas que afectan a millones de personas en todo el mundo.

Fuente: Massachusetts Institute of Technology