Leki opioidowe zapewniają ludziom ulgę w wyniszczającym bólu, ale wiążą się z niebezpieczeństwami: ryzykiem uzależnienia, nieprzyjemnymi objawami odstawienia i potencjalnie śmiertelnym przedawkowaniem. W badaniu opublikowanym w ACS Central Science naukowcy zidentyfikowali strategię projektowania bezpieczniejszych opioidów. Wykazali, że eksperymentalny opioid, który wiąże się z niekonwencjonalnym miejscem na receptorze, tłumi ból u zwierząt laboratoryjnych z mniejszą liczbą skutków ubocznych, szczególnie tych związanych ze śmiertelnym przedawkowaniem.

Leki opioidowe wykorzystują naturalny system łagodzenia bólu organizmu, aktywując receptory opioidowe na komórkach nerwowych w mózgu. Chociaż leki te mają na celu pomóc ludziom, czasami mogą powodować szkody. Osoby przyjmujące opioidy mogą stać się fizycznie uzależnione od nich, a nagłe przerwanie może wywołać objawy odstawienia, takie jak bóle mięśni, nudności i wymioty. Ponadto opioidy spowalniają i spłycają oddech, co jest skutkiem ubocznym, który może być śmiertelny.

Próby zaprojektowania bezpieczniejszych opioidów głównie koncentrowały się na identyfikacji cząsteczek, które wiążą się z tym samym miejscem na receptorze, znanym jako miejsce aktywne, gdzie wiążą się naturalne sygnały łagodzące ból. We wcześniejszych badaniach naukowcy odkryli cząsteczkę o nazwie C6 guano, która może aktywować receptor opioidowy, gdy wiąże się poza miejscem aktywnym. C6 guano oddziałuje z miejscem wewnątrz receptora opioidowego, które zwykle reaguje na jony sodu. Pomimo obiecujących efektów, C6 guano ma znaczącą wadę: nie może przekroczyć bariery krew-mózg, która chroni ten narząd. Dlatego zespół kierowany przez Susruta Majumdara, Jay McLaughlina, Haoqinga Wanga i Ruth Huttenhain postanowił ulepszyć to odkrycie, identyfikując podobną cząsteczkę z potencjałem przenikania z krwi do receptorów opioidowych w mózgu.

Aby znaleźć alternatywę, która również wiąże się z receptorem opioidowym, badacze zsyntetyzowali i ocenili 10 związków o chemii, która mogłaby umożliwić przejście przez barierę krew-mózg. Podczas początkowych testów na komórkach zidentyfikowali najbardziej obiecującego kandydata pochodzącego od fentanylu, nazwanego RO76. Zatrzymując cząsteczki w pobliżu aktywowanego receptora, zespół wykazał, że RO76 wytwarza sygnał wewnątrz komórek, który różni się od tych wywołanych przez klasyczne opioidy, takie jak morfina.

Następnie ocenili skuteczność związku na myszach. W tych eksperymentach RO76 wydawał się być tak samo skuteczny jak morfina w tłumieniu bólu. Ale porównując wpływ opioidów na szybkość oddychania zwierząt, odkryli, że RO76 znacznie mniej spowalnia oddychanie, co sugeruje, że może nie być tak śmiertelny jak morfina. Podobnie, gdy myszom podano lek blokujący opioidy, myszy, które przewlekle przyjmowały RO76, doświadczały mniej objawów odstawienia niż te, które przyjmowały morfinę. Co więcej, zespół odkrył, że nowy pochodny fentanylu podawany doustnie ma podobne, choć nieco niższe, działanie przeciwbólowe w porównaniu do iniekcji pod skórę zwierząt. Badacze twierdzą, że wyniki te sugerują, że RO76 ma potencjał do rozwoju jako lek doustny dla ludzi.

Jednym z kluczowych kroków w badaniach nad bezpieczniejszymi opioidami jest identyfikacja cząsteczek, które mogą przekroczyć barierę krew-mózg. Ta bariera to warstwa ochronna komórek, która zapobiega przedostawaniu się wielu substancji do mózgu, zapewniając tym samym stabilność wewnętrznego środowiska mózgu. Identyfikacja związków, które mogą przekroczyć tę barierę, stanowi duże wyzwanie w farmakologii.

W najnowszych badaniach zespół naukowców z Centrum Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Waszyngtońskiego pod kierownictwem Susruta Majumdara przeprowadził szczegółowe testy związku RO76 na modelach zwierzęcych. Wyniki wykazały, że RO76 może znacznie zmniejszyć ból bez powodowania ciężkich skutków ubocznych, takich jak depresja oddechowa, która jest częsta w przypadku tradycyjnych opioidów. Ponadto związek wykazał mniejszy potencjał do wywoływania uzależnienia w porównaniu z morfiną.

Finansowanie tych badań zapewniły National Institutes of Health oraz Pharmaceutical Research and Manufacturers of America poprzez stypendia podoktoranckie. Dwaj autorzy również przyznali się do finansowych interesów związanych z firmami biofarmaceutycznymi. Wyniki te stanowią znaczący postęp w badaniach nad bezpieczniejszymi opioidami i oferują potencjał do opracowania nowych leków, które mogą zapewnić skuteczne łagodzenie bólu przy minimalnym ryzyku poważnych skutków ubocznych.

Źródło: American Chemical Society