Opioide ermöglichen den Menschen eine Linderung von quälenden Schmerzen, aber sie sind mit Gefahren verbunden: Suchtgefahr, unangenehme Entzugserscheinungen und potenziell tödliche Überdosierung. In einer in ACS Central Science veröffentlichten Studie haben Wissenschaftler eine Strategie zur Entwicklung sicherer Opioide identifiziert. Sie zeigten, dass ein experimentelles Opioid, das an einer unkonventionellen Stelle am Rezeptor bindet, Schmerzen in Tiermodellen mit weniger Nebenwirkungen, insbesondere solchen, die mit tödlichen Überdosierungen verbunden sind, unterdrückt.

Opioide nutzen das natürliche Schmerzlinderungssystem des Körpers, indem sie Opioidrezeptoren auf Nervenzellen im Gehirn aktivieren. Obwohl diese Medikamente dazu gedacht sind, den Menschen zu helfen, können sie manchmal Schaden anrichten. Menschen, die Opioide einnehmen, können körperlich abhängig von ihnen werden, wobei ein plötzlicher Abbruch Entzugserscheinungen wie Muskelschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auslösen kann. Außerdem verlangsamen Opioide die Atmung und verursachen flaches Atmen, eine Nebenwirkung, die tödlich sein kann.

Versuche, sicherere Opioide zu entwickeln, haben sich hauptsächlich darauf konzentriert, Moleküle zu identifizieren, die an dieselbe Stelle am Rezeptor binden, bekannt als aktive Stelle, an der natürliche Signale zur Schmerzlinderung binden. In früheren Forschungen fanden Wissenschaftler ein Molekül namens C6 Guano, das den Opioidrezeptor aktivieren kann, wenn es außerhalb der aktiven Stelle bindet. C6 Guano interagiert mit einer Stelle im Opioidrezeptor, die normalerweise auf Natriumionen reagiert. Trotz vielversprechender Effekte hat C6 Guano einen erheblichen Nachteil: Es kann die Blut-Hirn-Schranke, die das Organ schützt, nicht passieren. Daher machte sich ein Team unter der Leitung von Susruta Majumdar, Jay McLaughlin, Haoqing Wang und Ruth Huttenhain daran, diese Entdeckung zu verbessern, indem es ein ähnliches Molekül identifizierte, das das Potenzial hat, vom Blutkreislauf zu den Opioidrezeptoren im Gehirn zu gelangen.

Um eine Alternative zu finden, die ebenfalls an den Opioidrezeptor bindet, synthetisierten und bewerteten die Forscher 10 Verbindungen mit einer Chemie, die den Durchtritt durch die Blut-Hirn-Schranke ermöglichen könnte. Während der ersten Tests an Zellen identifizierten sie den vielversprechendsten Kandidaten, der aus Fentanyl abgeleitet ist und RO76 genannt wird. Indem sie Moleküle in der Nähe des aktivierten Rezeptors einfingen, zeigte das Team, dass RO76 ein Signal in den Zellen erzeugt, das sich von denen unterscheidet, die durch klassische Opioide wie Morphin ausgelöst werden.

Sie bewerteten dann die Wirksamkeit der Verbindung an Mäusen. In diesen Experimenten schien RO76 genauso wirksam wie Morphin bei der Unterdrückung von Schmerzen zu sein. Aber beim Vergleich der Auswirkungen der Opioide auf die Atemfrequenz der Tiere stellten sie fest, dass RO76 die Atmung viel weniger verlangsamt, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise nicht so tödlich ist wie Morphin. Ebenso erlebten Mäuse, die chronisch RO76 einnahmen, weniger Entzugserscheinungen als diejenigen, die Morphin einnahmen, wenn sie ein Opioidblocker-Medikament erhielten. Darüber hinaus stellte das Team fest, dass das neue Fentanylderivat, wenn es oral verabreicht wurde, ähnliche, wenn auch etwas geringere schmerzlindernde Effekte hatte wie eine Injektion unter die Haut der Tiere. Die Forscher sagen, dass diese Ergebnisse darauf hindeuten, dass RO76 das Potenzial hat, als orales Medikament für den Menschen entwickelt zu werden.

Ein entscheidender Schritt bei der Erforschung sichererer Opioide ist die Identifizierung von Molekülen, die die Blut-Hirn-Schranke überwinden können. Diese Barriere ist eine Schutzschicht von Zellen, die viele Substanzen daran hindert, in das Gehirn einzudringen, und somit die Stabilität der inneren Umgebung des Gehirns gewährleistet. Die Identifizierung von Verbindungen, die diese Barriere überwinden können, stellt eine große Herausforderung in der Pharmakologie dar.

In neueren Untersuchungen führte ein Team von Wissenschaftlern des Zentrums für klinische Pharmakologie der Universität Washington unter der Leitung von Susruta Majumdar detaillierte Tests der Verbindung RO76 an Tiermodellen durch. Die Ergebnisse zeigten, dass RO76 Schmerzen signifikant reduzieren kann, ohne schwere Nebenwirkungen wie Atemdepression zu verursachen, die bei traditionellen Opioiden häufig sind. Darüber hinaus zeigte die Verbindung ein geringeres Suchtpotenzial im Vergleich zu Morphin.

Die Finanzierung dieser Forschung wurde von den National Institutes of Health und der Pharmaceutical Research and Manufacturers of America durch Postdoktorandenstipendien bereitgestellt. Zwei Autoren gaben auch finanzielle Interessen im Zusammenhang mit biopharmazeutischen Unternehmen an. Diese Ergebnisse stellen einen bedeutenden Fortschritt in der Forschung nach sichereren Opioiden dar und bieten das Potenzial zur Entwicklung neuer Medikamente, die eine wirksame Schmerzlinderung mit minimalem Risiko schwerer Nebenwirkungen bieten können.

Quelle: American Chemical Society