Opioidni lijekovi omogućuju ljudima olakšanje od iscrpljujuće boli, ali dolaze s opasnostima: rizikom od ovisnosti, neugodnim simptomima ustezanja i potencijalno smrtonosnim predoziranjem. U istraživanju objavljenom u ACS Central Science, znanstvenici su identificirali strategiju za dizajn sigurnijih opioida. Pokazali su da eksperimentalni opioid, koji se veže za nekonvencionalno mjesto na receptoru, suzbija bol u životinjskim modelima s manje nuspojava, posebno onih povezanih sa smrtonosnim predoziranjem.

Opioidni lijekovi iskorištavaju prirodni sustav tijela za ublažavanje boli aktiviranjem opioidnih receptora na živčanim stanicama u mozgu. Iako su lijekovi namijenjeni pomoći ljudima, ponekad uzrokuju štetu. Osobe koje uzimaju opioide mogu postati fizički ovisne o njima, pri čemu nagli prekid može izazvati simptome ustezanja, poput bolova u mišićima, mučnine i povraćanja. Osim toga, opioidi usporavaju i plitko disanje, nuspojavu koja može biti smrtonosna.

Pokušaji dizajniranja sigurnijih opioida uglavnom su se fokusirali na identifikaciju molekula koje se vežu za isto mjesto na receptoru, poznato kao aktivno mjesto, gdje se vežu prirodni signali za ublažavanje boli. U ranijem istraživanju, znanstvenici su pronašli molekulu zvanu C6 guano, koja može aktivirati opioidni receptor kada se veže izvan aktivnog mjesta. C6 guano komunicira s lokacijom unutar opioidnog receptora koja obično reagira na natrijeve ione. Unatoč obećavajućim učincima, C6 guano ima značajan nedostatak: ne može proći kroz krvno-moždanu barijeru koja štiti organ. Stoga je tim predvođen Susrutom Majumdarom, Jay McLaughlinom, Haoqing Wangom i Ruth Huttenhain krenuo u poboljšanje ovog otkrića identificirajući sličnu molekulu s potencijalom putovanja iz krvotoka do opioidnih receptora u mozgu.

Kako bi pronašli alternativu koja se također veže za opioidni receptor, istraživači su sintetizirali i evaluirali 10 spojeva s kemijom koja bi mogla omogućiti prolaz kroz krvno-moždanu barijeru. Tijekom početnog testiranja u stanicama, identificirali su najperspektivnijeg kandidata izvedenog iz fentanila, nazvanog RO76. Hvatanjem molekula u blizini aktiviranog receptora, tim je pokazao da RO76 proizvodi signal unutar stanica koji se razlikuje od onih koje pokreću klasični opioidi, poput morfija.

Zatim su procijenili učinkovitost spoja na miševima. U tim eksperimentima, RO76 se činio jednako učinkovitim kao morfij u suzbijanju boli. Ali kada su usporedili učinke opioida na brzinu disanja životinja, otkrili su da RO76 znatno manje usporava disanje, što sugerira da možda nije toliko smrtonosan kao morfij. Isto tako, kada su miševima dali lijek za blokiranje opioida, miševi koji su kronično uzimali RO76 doživjeli su manje simptoma ustezanja nego oni koji su uzimali morfij. Štoviše, tim je otkrio da, kada se daje oralno, novi derivat fentanila ima slične, iako nešto niže, učinke na suzbijanje boli u usporedbi s injekcijom pod kožu životinja. Istraživači kažu da ovi rezultati sugeriraju da RO76 ima potencijal za razvoj kao oralni lijek za ljude.

Jedan od ključnih koraka u istraživanju sigurnijih opioida je identifikacija molekula koje mogu preći krvno-moždanu barijeru. Ova barijera je zaštitni sloj stanica koji sprečava mnoge tvari da uđu u mozak, čime se osigurava stabilnost unutarnjeg okoliša mozga. Identifikacija spojeva koji mogu preći ovu barijeru predstavlja veliki izazov u farmakologiji.

U novijim istraživanjima, tim znanstvenika iz Centra za kliničku farmakologiju Sveučilišta u Washingtonu, predvođen Susrutom Majumdarom, proveo je detaljna ispitivanja spoja RO76 na životinjskim modelima. Rezultati su pokazali da RO76 može značajno smanjiti bol bez izazivanja teških nuspojava poput respiratorne depresije, koja je česta kod tradicionalnih opioida. Osim toga, spoj je pokazao manji potencijal za izazivanje ovisnosti u usporedbi s morfijem.

Financiranje ovog istraživanja osigurali su Nacionalni instituti za zdravlje te Udruženje za farmaceutska istraživanja i proizvođače Amerike kroz postdoktorske stipendije. Dva autora također su priznala financijske interese povezane s biofarmaceutskim tvrtkama. Ovi rezultati predstavljaju značajan napredak u istraživanju sigurnijih opioida te nude potencijal za razvoj novih lijekova koji mogu pružiti učinkovito ublažavanje boli uz minimalan rizik od teških nuspojava.

Izvor: American Chemical Society