Ein revolutionärer Durchbruch in der Medizintechnik kommt vom renommierten Massachusetts Institute of Technology (MIT), wo Ingenieure unter Nutzung der künstlichen Intelligenz eine Methode entwickelt haben, die die Entwicklung einer neuen Generation von RNA-Impfstoffen und -Therapien dramatisch beschleunigen könnte. Im Zentrum dieser Entdeckung steht ein fortschrittliches Modell des maschinellen Lernens, das mit unglaublicher Präzision Nanopartikel für eine effizientere Abgabe empfindlicher RNA-Moleküle direkt in menschliche Zellen entwirft. Dieser Ansatz verspricht nicht nur einen schnelleren Weg zu neuen Impfstoffen, sondern öffnet auch die Tür für innovative Behandlungen gegen einige der größten gesundheitlichen Herausforderungen von heute, einschließlich Fettleibigkeit, Diabetes und anderer Stoffwechselstörungen.

Einem Forscherteam des MIT ist es gelungen, einem KI-Modell beizubringen, die Interaktionen von Tausenden bestehender Partikel zur Medikamentenabgabe zu analysieren und zu verstehen. Nach intensivem Training war das Modell in der Lage, selbstständig völlig neue Materialkombinationen mit verbesserten Eigenschaften vorherzusagen. Doch seine Fähigkeiten gehen noch darüber hinaus. Die künstliche Intelligenz ermöglichte es den Wissenschaftlern, spezifische Nanopartikel-Formulierungen zu identifizieren, die für verschiedene Zelltypen optimal sind, und zu untersuchen, wie neue, bisher ungenutzte Materialien in bestehende Systeme integriert werden können. Giovanni Traverso, außerordentlicher Professor für Maschinenbau am MIT und Gastroenterologe am Brigham and Women's Hospital, der auch leitender Autor der Studie ist, betont: „Wir haben Werkzeuge des maschinellen Lernens angewendet, um die Identifizierung optimaler Mischungen von Inhaltsstoffen in Lipid-Nanopartikeln zu beschleunigen. Dies ermöglicht es uns, verschiedene Zelltypen gezielt anzusprechen oder neue Materialien wesentlich schneller einzubinden, als es bisher möglich war.“

Revolution in der Medikamentenabgabe: Wie funktionieren Lipid-Nanopartikel?

Die Technologie der Boten-RNA (mRNA) wurde dank der Impfstoffe gegen das SARS-CoV-2-Virus weltweit bekannt. Der Schlüssel zum Erfolg dieser Impfstoffe liegt in den Lipid-Nanopartikeln (LNP), mikroskopisch kleinen Fettbläschen, die als Transportfahrzeuge dienen. Ihre Rolle ist zweifach: Erstens schützen sie das empfindliche mRNA-Molekül vor dem Abbau im Körper, sobald es injiziert wird, und zweitens helfen sie ihm, die Zellmembran zu durchdringen und sein Ziel im Inneren der Zelle zu erreichen, wo dann das gewünschte Protein produziert wird (im Fall von Impfstoffen das Virusprotein, das eine Immunantwort auslöst).

Die Schaffung wirksamerer Partikel ist entscheidend für die Entwicklung noch potenterer Impfstoffe und Therapien. Bessere Transportfahrzeuge könnten geringere Dosen, weniger Nebenwirkungen und eine stärkere therapeutische Wirkung bedeuten. Dies ist besonders wichtig für die Entwicklung von mRNA-Therapien, die Gene für Proteine kodieren, die ein breites Spektrum von Krankheiten behandeln könnten. Ein Standard-Lipid-Nanopartikel besteht aus vier Schlüsselkomponenten: einem ionisierbaren Lipid, das die RNA bindet, Cholesterin, das für strukturelle Stabilität sorgt, einem Hilfslipid, das bei der Freisetzung der Fracht in der Zelle hilft, und einem mit Polyethylenglykol (PEG) verbundenen Lipid, das die Ansammlung von Partikeln verhindert und ihre Zirkulation im Blutkreislauf verlängert. Jede dieser Komponenten kann zahlreiche Varianten aufweisen, was eine astronomische Anzahl möglicher Kombinationen ergibt. Der traditionelle Ansatz, der auf der einzelnen Prüfung jeder Formulierung beruht, ist extrem langsam, teuer und ineffizient. Genau diese Herausforderung veranlasste das Team am MIT, sich der künstlichen Intelligenz zuzuwenden.

COMET: Künstliche Intelligenz inspiriert von Sprachmodellen

Um dieses komplexe Problem zu lösen, entwickelten die Forscher ein völlig neues Modell namens COMET (Composition-Oriented Transformer). Alvin Chan, ein ehemaliger Postdoktorand am MIT und einer der Hauptautoren der in der Zeitschrift Nature Nanotechnology veröffentlichten Studie, erklärt die Innovationskraft ihres Ansatzes. „Die meisten KI-Modelle in der Medikamentenentdeckung konzentrieren sich auf die Optimierung einer einzelnen Verbindung, aber dieser Ansatz funktioniert nicht für Lipid-Nanopartikel, die aus mehreren miteinander verbundenen Komponenten bestehen“, sagt Chan. „Deshalb haben wir COMET entwickelt, inspiriert von derselben Transformer-Architektur, die große Sprachmodelle wie ChatGPT antreibt. So wie diese Modelle verstehen, wie sich Wörter zu Bedeutung verbinden, lernt COMET, wie sich verschiedene chemische Komponenten in einem Nanopartikel zusammenfügen, um seine Eigenschaften zu beeinflussen – wie zum Beispiel, wie gut es RNA in Zellen liefern kann.“

Damit das Modell diese komplexe chemische Sprache „lernen“ konnte, mussten die Forscher zunächst einen umfangreichen Datensatz für das Training erstellen. Sie erstellten eine Bibliothek von etwa 3.000 verschiedenen LNP-Formulierungen. Jedes dieser 3.000 Partikel wurde vom Team im Labor rigoros getestet, um ihre Effizienz bei der Lieferung von Fracht in Zellen zu messen. Alle gesammelten Daten, sowohl erfolgreiche als auch erfolglose Versuche, wurden in das COMET-Modell eingespeist. Nachdem das Modell mit diesem riesigen Datensatz trainiert war, stellten ihm die Forscher eine entscheidende Aufgabe: neue Formulierungen vorherzusagen, die allen bestehenden im Trainingssatz überlegen sein würden. Die Ergebnisse waren außergewöhnlich.

Bestätigung der Wirksamkeit und Verschiebung der Grenzen

Um die Vorhersagen der künstlichen Intelligenz zu überprüfen, synthetisierten die Wissenschaftler die neuen Formulierungen, die COMET vorgeschlagen hatte. Diese Nanopartikel nutzten sie dann, um mRNA, die für ein fluoreszierendes Protein kodiert, in unter Laborbedingungen gezüchtete Hautzellen von Mäusen zu liefern. Durch Messung der Fluoreszenzintensität konnten sie genau quantifizieren, wie viel mRNA erfolgreich geliefert und in Protein übersetzt wurde. Es zeigte sich, dass die vom Modell vorhergesagten Lipid-Nanopartikel tatsächlich nicht nur signifikant wirksamer waren als die Partikel aus dem ursprünglichen Trainingssatz, sondern in einigen Fällen sogar kommerziell erhältliche LNP-Formulierungen übertrafen, die derzeit in der klinischen Praxis verwendet werden.

Dieser Erfolg bestätigte, dass das Modell nicht nur Muster in den Daten erkennt, sondern auch eine Art „Kreativität“ beim Vorschlagen neuer, optimierter Lösungen besitzt, wodurch der Entwicklungszyklus, der sonst Jahre dauern würde, dramatisch verkürzt wird.

Erweiterung der Möglichkeiten: Von neuen Materialien zu gezielten Zellen

Nachdem sie bewiesen hatten, dass das Modell wirksame Partikel für die mRNA-Abgabe präzise vorhersagen kann, beschlossen die Forscher, seine Vielseitigkeit zu testen, indem sie zusätzliche, komplexere Fragen stellten. Zuerst interessierte sie, ob das Modell angepasst werden könnte, um Partikel zu entwerfen, die eine fünfte Komponente enthalten: ein Polymer, bekannt als verzweigtes Poly(beta-aminoester) (PBAE). Frühere Forschungen von Traversos Team hatten gezeigt, dass diese Polymere selbst Nukleinsäuren effizient abgeben können, also stellte sich die Frage, ob ihre Zugabe zu LNPs die Leistung weiter verbessern könnte. Das Team erstellte einen neuen Satz von etwa 300 hybriden LNPs, die auch diese Polymere enthielten, und nutzte sie für zusätzliches Modelltraining. Das resultierende Modell war in der Lage, neue, noch bessere Hybridformulierungen vorherzusagen.

Der nächste Schritt war, das Modell für spezifische Anwendungen zu trainieren – die Vorhersage von LNPs, die in verschiedenen Zelltypen am besten wirken würden. Sie konzentrierten sich auf Caco-2-Zellen, die von Dickdarmkrebszellen abstammen und oft als Modell zur Untersuchung der Medikamentenabsorption im Darm verwendet werden. Auch in diesem Fall identifizierte das Modell erfolgreich Formulierungen, die für eine effiziente mRNA-Abgabe genau in diese Zellen optimiert waren, und ebnete so den Weg für gezielte Therapien. Schließlich nutzten die Wissenschaftler das Modell, um ein praktisches Problem in der pharmazeutischen Industrie zu lösen: die Stabilität von Medikamenten. Sie gaben ihm die Aufgabe vorherzusagen, welche LNP-Formulierungen die Lyophilisierung – ein Gefriertrocknungsverfahren, das oft zur Verlängerung der Haltbarkeit von Medikamenten verwendet wird – am besten überstehen würden. Die Fähigkeit, solche Eigenschaften vorherzusagen, könnte die Kosten und logistischen Herausforderungen im Zusammenhang mit der Verteilung und Lagerung von RNA-Medikamenten erheblich reduzieren.

Die Zukunft der personalisierten Medizin und neue therapeutische Ziele

Professor Traverso betont, dass COMET mehr ist als ein Werkzeug zur einmaligen Optimierung. „Dies ist eine Plattform, die es uns ermöglicht, sie an eine ganze Reihe verschiedener Fragen anzupassen und die Entwicklung zu beschleunigen. Obwohl wir mit einem großen Trainingsdatensatz begonnen haben, können wir jetzt viel gezieltere Experimente durchführen und nützliche Ergebnisse für sehr unterschiedliche Probleme erhalten“, erklärt er. Die Implementierung solcher KI-Werkzeuge stellt einen Paradigmenwechsel in der pharmazeutischen Forschung und Entwicklung dar.

Sein Team arbeitet nun aktiv daran, einige dieser neu entworfenen Partikel bei der Entwicklung potenzieller Behandlungen für Diabetes und Fettleibigkeit anzuwenden. Diese Ziele sind Teil eines mehrjährigen Forschungsprogramms, das von der US-amerikanischen Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H) finanziert wird, deren eines der ehrgeizigen Ziele die Entwicklung oraler Formen von RNA-Therapien ist, d. h. Medikamente, die in Tablettenform eingenommen werden könnten. Therapien, die mit diesem Ansatz geliefert werden könnten, umfassen auch GLP-1-Mimetika, eine Klasse von Medikamenten ähnlich dem beliebten Ozempic, die den Körper dazu anregen würden, selbst therapeutische Proteine zu produzieren, was eine länger anhaltende und potenziell sicherere Lösung zur Behandlung von Stoffwechselerkrankungen bietet.