La pandemia de COVID-19 ha puesto de manifiesto dolorosamente la necesidad mundial de fármacos antivirales eficaces que puedan dirigirse no solo al SARS-CoV-2, sino también a un espectro más amplio de coronavirus. En esta carrera contrarreloj, la comunidad científica centró rápidamente su atención en una parte clave de la maquinaria molecular del virus conocida como el dominio NiRAN. Se trata de una región enzimática de crucial importancia para la replicación del virus y que es común a muchos coronavirus, lo que la convierte en una diana excepcionalmente atractiva. Un fármaco que bloqueara con éxito el dominio NiRAN podría actuar como una llave universal para tratar enfermedades existentes como la COVID, pero también como primera línea de defensa contra futuras pandemias causadas por patógenos relacionados.

Hace tres años, en 2022, resonó en la comunidad científica la noticia de la publicación de un estudio (Yan et al.) que, según parecía entonces, describía en detalle el modelo estructural del funcionamiento de este dominio. Se esperaba que ese trabajo representara un enorme paso adelante y proporcionara una base sólida para el desarrollo de nuevas generaciones de fármacos. Sin embargo, pronto se demostró que este avance tan esperado se había construido sobre cimientos erróneos.

El trabajo de detective científico revela errores clave

«Su trabajo contiene errores críticos», declaró Gabriel Small, investigador asociado en los laboratorios de Seth A. Darst y Elizabeth Campbell en la prestigiosa Universidad Rockefeller. «Los datos simplemente no respaldan las conclusiones que presentaron». Fue precisamente Small, junto con sus colegas, quien en un nuevo estudio publicado en la misma distinguida revista Cell, demostró en detalle por qué los científicos, a pesar de las afirmaciones anteriores, todavía no conocen el mecanismo de acción exacto del dominio NiRAN. Este descubrimiento tiene consecuencias de gran alcance, no solo para la comunidad académica, sino también para la industria farmacéutica, donde los equipos ya podrían haber comenzado a diseñar fármacos antivirales basándose en suposiciones erróneas. También sirve como un poderoso recordatorio de la importancia de la revisión y validación científica rigurosas.

«Es absolutamente crucial que los modelos estructurales sean precisos para la química médica, especialmente cuando hablamos de una diana crítica para los fármacos antivirales que es objeto de un interés tan intenso en la industria», subraya Elizabeth Campbell, directora del Laboratorio de Patogénesis Molecular. «Esperamos que nuestro trabajo evite que los equipos de desarrollo intenten inútilmente optimizar un fármaco en torno a una estructura incorrecta».

Un objetivo prometedor y el error que le siguió

En el momento de la publicación del artículo original en 2022, los laboratorios de Campbell y Darst ya estaban profundamente involucrados en la investigación del dominio NiRAN y su importancia como diana terapéutica. Ambos laboratorios se dedican al estudio de la expresión génica en patógenos, y su trabajo sobre el virus SARS-CoV-2 se centra en parte en la caracterización de las interacciones moleculares que coordinan la replicación viral.

El dominio NiRAN desempeña un papel clave en un proceso conocido como «encapuchamiento» (en inglés, capping) del ARN del virus. Este proceso coloca una estructura protectora al principio del material genético del virus, permitiéndole replicarse y sobrevivir con éxito dentro de la célula huésped. Una de las formas en que lo hace es utilizando una molécula llamada guanosín difosfato (GDP), y este proceso ya ha sido descrito en detalle y su estructura se considera resuelta. Sin embargo, el dominio NiRAN también puede utilizar una molécula relacionada, la guanosín trifosfato (GTP), para formar la caperuza protectora. En su afán por desarrollar fármacos antivirales integrales que «apagaran» por completo el dominio NiRAN, los científicos estaban sumamente interesados en descubrir los detalles de este segundo mecanismo, mediado por GTP.

En el controvertido estudio de 2022, los investigadores describieron una precisa secuencia de pasos químicos. Según su modelo, una molécula de agua rompe un enlace para liberar el extremo 5'-fosfato del ARN. Este extremo se une entonces al extremo beta-fosfato de la molécula de GTP, lo que, con la ayuda de un ion de magnesio, da como resultado la transferencia de la parte restante del GTP al ARN, formando así una caperuza protectora que permite al virus seguir multiplicándose. Como prueba de coronación, el equipo adjuntó una imagen obtenida por criomicroscopía electrónica (crio-ME), una técnica de vanguardia que permite la visualización de moléculas a una resolución casi atómica, y que supuestamente había captado el proceso «en el acto». Para «congelar» este paso clave, utilizaron un análogo sintético del GTP, la molécula GMPPNP.

Las banderas rojas y el arduo camino hacia la verdad

Gabriel Small leyó el artículo con gran interés. «Tan pronto como lo publicaron, intenté descargar sus datos», recuerda. Pero los datos no estaban. En el mundo de la biología estructural, donde la disponibilidad inmediata de los datos es el estándar, esta fue la primera bandera roja. Meses después, cuando finalmente tuvo acceso a los datos, comenzó a descubrir importantes deficiencias. «Intenté crear un mapa utilizando sus datos y me di cuenta de que había serios problemas», dice Small. Compartió sus preocupaciones con Campbell y Darst, quienes estuvieron de acuerdo con su evaluación.

«Algo obviamente no estaba bien», dice Campbell. «Pero decidimos dar al otro equipo el beneficio de la duda y reprocesar nosotros mismos todos sus datos desde cero».

Siguió un trabajo minucioso, con Small a la cabeza. Analizando cuadro por cuadro, comparó el modelo atómico publicado con el mapa de densidad real de la crio-ME y descubrió algo asombroso: las moléculas clave que Yan y sus colegas afirmaban haber visto —específicamente, el análogo de GTP, GMPPNP, y el ion de magnesio en el sitio activo del dominio NiRAN— simplemente no estaban allí. No existía ningún dato de imagen que confirmara su presencia. Además, el posicionamiento de estas moléculas en el modelo original violaba las reglas básicas de la química, causando graves choques atómicos e interacciones de carga poco realistas. Small también realizó pruebas adicionales y avanzadas diseñadas para identificar partículas raras, pero también resultaron vacías. No pudo encontrar ni una sola prueba que respaldara el modelo presentado por Yan y sus colegas.

La importancia de la corrección científica y una mirada al futuro

Una vez que los investigadores de Rockefeller confirmaron sus resultados, enviaron su corrección a la revista Cell. «Era muy importante que publicáramos nuestro manuscrito correctivo en la misma revista que publicó el modelo original», señala Campbell, observando que las correcciones de artículos de alto perfil a menudo se pasan por alto si se publican en revistas de menor categoría. De lo contrario, la confusión en el campo científico podría causar problemas que se extienden mucho más allá de las mesas de laboratorio. Este es un costoso recordatorio de que la investigación biomédica básica rigurosa no es solo un ejercicio académico, sino que es crucial para el progreso real de la medicina.

«Las empresas se guardan sus cartas, pero sabemos que varios grupos industriales están estudiando esta área», añade Campbell. «Los esfuerzos basados en un modelo estructural erróneo podrían resultar en años de tiempo y recursos perdidos». Esta situación subraya el papel fundamental del proceso de revisión por pares y la naturaleza autocorrectiva de la ciencia. Aunque pueden ocurrir errores, la transparencia y la voluntad de corregir son clave para mantener la integridad y el progreso. La búsqueda de una comprensión completa del dominio NiRAN continúa, ahora con una imagen más clara de lo que no se sabe, lo que hace que los científicos den un paso atrás, pero los encamina por la senda correcta hacia el objetivo final: un potente fármaco antiviral del futuro.

Fuente: Rockefeller University