Opioidi su odavno prepoznati kao prirodne tvari s velikim farmakološkim učinkom. Koriste se kao analgetici za ublažavanje boli, a morfij, koji je izoliran i sintetiziran početkom 19. stoljeća, jedan je od najpoznatijih primjera. Ova tvar pruža olakšanje za teško bolesne pacijente u terminalnim fazama bolesti. Ipak, nepravilna uporaba opioida može dovesti do ovisnosti i ozbiljnih neželjenih učinaka poput respiratorne depresije.

U SAD-u su opioidi nekada bili intenzivno promovirani putem medija, što je rezultiralo čestim propisivanjem za blage zdravstvene tegobe. Prema podacima Centra za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC), gotovo 645.000 smrtnih slučajeva zbog predoziranja opioidima zabilježeno je u SAD-u između 1999. i 2021. godine. Opioidna kriza stigla je i do Njemačke, gdje je glavni problem ulična droga, osobito heroin koji se često miješa s jeftinijim opioidima poput fentanila. Dok je smrtonosna doza heroina 200 miligrama, samo dva miligrama fentanila mogu biti fatalna. U 2022. godini, više od 1.000 ljudi u Njemačkoj umrlo je zbog konzumacije opioida.

Početak istraživanja s bazom podataka od 40.000 prirodnih tvari
Vlade su uvele mjere za suzbijanje ove epidemije, no stopa ovisnosti o opioidima ostaje visoka. Istovremeno, mnogi pate od teških bolova koje je potrebno ublažiti. Stoga postoji hitna potreba za sigurnim analgeticima. Istraživači s Johannes Gutenberg Sveučilišta Mainz (JGU), uz financijsku podršku Istraživačke obuke "Life Sciences – Life Writing" koju financira Njemačka istraživačka zaklada (DFG), postigli su napredak prema ovom cilju. "Prirodni proizvod aniquinazolin B, izoliran iz morskog gljivice Aspergillus nidulans, stimulira opioidne receptore i mogao bi se koristiti umjesto opioida u budućnosti," objasnila je Roxana Damiescu, članica istraživačkog tima pod vodstvom profesora Thomasa Effertha. 

Detajlna istraživanja u laboratoriju
U potrazi za novim spojevima, tim je započeo s kemijskom bazom podataka koja sadrži više od 40.000 prirodnih tvari. Cilj je bio odrediti koliko učinkovito svaka tvar veže odgovarajući receptor, te također utvrditi imaju li te tvari svojstva potrebna za farmaceutski lijek. Spojevi moraju biti donekle topljivi u vodi, na primjer. Ovo istraživanje zahtijevalo je računalne proračune u obliku aproksimacija, s rezultatima koji su postajali sve precizniji kako se broj proračuna povećavao. Svaka tvar bila je predmet oko 750.000 pojedinačnih proračuna. Tako velik broj proračuna znatno bi premašio kapacitet standardnog računala, pa je tim koristio superračunalo MOGON na JGU. Najboljih 100 kandidata iz ovih proračuna zatim su procijenjeni pomoću drugih analitičkih metoda. 

Daljnje istraživanje u laboratoriju
Rezultirajućih deset najboljih spojeva došlo je do laboratorijske analize, gdje su podvrgnuti biokemijskoj analizi. Prvi prioritet bio je utvrditi sigurnost. Koristeći preparate ljudskih bubrežnih stanica, istraživači su provjeravali je li veća koncentracija svake tvari toksična za stanice i može li ih ubiti. Na kraju, dva druga aspekta su također trebala biti testirana. "Trebali smo potvrditi da visoka energija vezanja tvari na receptore za bol, koja je predviđena teorijskim proračunima, zapravo postoji i u stvarnom fizičkom svijetu," rekao je profesor Thomas Efferth, voditelj Odjela za farmaceutsku biologiju na JGU. Međutim, vezanje tvari na receptore nije samo po sebi dovoljno. Vezanje mora također utjecati na funkcionalnost receptora. Stoga je istraživački tim koristio drugi testni sustav za procjenu inhibicije biološke aktivnosti koja se javlja pri uporabi opioida. Jedan od dva spoja prošao je sve testove: aniquinazolin B, tvar prisutna u morskoj gljivici Aspergillus nidulans. "Rezultati naših istraživanja pokazuju da ova tvar može imati slične učinke kao opioidi, ali uz znatno manje neželjenih reakcija," zaključila je Roxana Damiescu. 

Istraživački rad je nedavno objavljen u časopisu ChemMedChem.

Izvor: Johannes Gutenberg-Universität Mainz