Genom čovjeka predstavlja složen sklop uputa koje usmjeravaju razvoj i rast, pri čemu milijuni genetskih prekidača, poznatih kao pojačivači, određuju mjesto i vrijeme izražavanja gena. Ovo izražavanje gena ključno je za sintezu proteina u odgovarajućim stanicama u pravom trenutku, što je temelj za pravilan razvoj tijekom života pojedinca. Istraživački tim sa Sveučilišta Kalifornija u San Diegu, pod vodstvom asistenta Emme Farley, otkrio je kako predvidjeti koje će promjene u jednom paru baza u DNK unutar naših genoma izmijeniti te upute i uzrokovati razvojne poremećaje, poput dodatnih prstiju i srčanih oboljenja.

U posjedu smo sekvenci genoma za više od pola milijuna ljudi, što otvara put prema razumijevanju jedinstvenosti svakog pojedinca i obećava razvoj precizne medicine prilagođene genetskom sastavu svake osobe. Međutim, iskorištavanje ovih podataka ograničeno je zbog nedostatka znanja o ključnom elementu genoma - pojačivačima. Pojačivači djeluju kao prekidači koji kontroliraju kada i gdje se geni izražavaju u proteine. Većina genetskih varijanti ili mutacija koje uzrokuju bolesti nalazi se unutar ovih pojačivača, stoga je ključni izazov odrediti koje promjene u sekvencama unutar pojačivača su bitne, a koje nisu.

Objavljivanjem u časopisu Nature, tim laboratorija Farley premostio je ovaj izazov razvijanjem sposobnosti predviđanja koje će promjene u pojačivačima uzrokovati promjene u izražavanju gena u tisućama pojačivača i tipova stanica. Ova sposobnost predviđanja uzročnih varijanti pojačivača temelji se na dubokom razumijevanju funkcije pojačivača. Istraživanje je pokazalo da pojačivači aktiviraju izražavanje gena vezanjem proteina poznatih kao faktori transkripcije, ali to čine vrlo slabo. Ovo pravilo osigurava da pojačivači aktiviraju izražavanje gena na odgovarajućoj razini, mjestu i vremenu. Otkriveno je da promjene u jednom slovu našeg genoma koje pojačavaju interakciju pojačivača s faktorom transkripcije uzrokuju neprimjereno aktiviranje izražavanja gena i sintezu proteina na pogrešnoj razini, u pogrešno vrijeme i/ili mjestu. Stoga, ove promjene u DNK pojačivača unutar našeg genoma imaju dramatične učinke na genetske upute, što dovodi do razvoja dodatnih prstiju kod miševa i ljudi.

Istraživački tim laboratorija Emma Farley na Sveučilištu u Kaliforniji, San Diego, ostvario je značajan napredak u razumijevanju kako promjene unutar pojačivača - genetskih prekidača koji kontroliraju izražavanje naših gena - utječu na razvoj organizama. Nedavno objavljeno istraživanje u časopisu Developmental Cell detaljno opisuje kako su istraživači uspjeli izazvati razvoj dodatnog srca kod morskih škrgutavaca promjenom samo jednog slova unutar pojačivača, što je vizualno predstavljeno u videu koji prikazuje novoformirano srce (obilježeno narančastom i crvenom bojom). Ovo otkriće pripisuje se Alexis Bantleu i Grantonu Jindalu iz laboratorija Farley.

Identificirane su tri ljudske obitelji s mutacijama koje uzrokuju razvoj dodatnih prstiju, pri čemu je laboratorij bio sposoban predvidjeti koje bi mutacije mogle dovesti do nastanka još većeg broja prstiju i ozbiljnijih defekata udova. Sposobnost predviđanja utjecaja varijanti pojačivača na genetske upute nije ograničena samo na udove, već se primjenjuje na tisuće pojačivača u različitim tipovima stanica i vrstama. U dodatnom istraživanju objavljenom u Developmental Cell, pokazano je da promjene jednog slova koje pojačavaju djelovanje pojačivača srca kod morskih škrgutavaca dovode do razvoja drugog funkcionalnog srca.

Prepoznavanje varijanti pojačivača koje mijenjaju upute za razvoj zapisane u genomu ključno je za iskorištavanje punog potencijala genetskih podataka u poboljšanju ljudskog zdravlja i ostvarivanju ciljeva precizne medicine. Laboratorij Farley otkrio je da traženje promjena u parovima baza DNK koje jačaju pojačivače omogućuje do sedmerostruko povećanje sposobnosti identificiranja uzročnih varijanti pojačivača.

"Naše istraživanje ističe ključnu ranjivost naših genoma: promjene jednog para baza koje uzrokuju jače vezanje faktora transkripcije za pojačivač mogu izazvati razvojne poremećaje," rekla je Farley, članica fakulteta na Odjelima za medicinu (Medicinski fakultet) i molekularnu biologiju (Fakultet za biološke znanosti). "Iskorištavanje ovog znanja omogućit će nam bolje predviđanje koje varijante pojačivača leže u osnovi bolesti kako bismo mogli u potpunosti iskoristiti potencijal naših genoma za poboljšanje ljudskog zdravlja."

Farley je dobitnica nagrada New Innovator Award i National Science Foundation CAREER Award, koje su financirale ovo istraživanje. Za rad objavljen u Nature, prvi autori su dvojica diplomiranih studenata UC San Diega, Fabian Lim (Biološke znanosti) i Joe Solvason (Bioinformatika i sustavna biologija), te postdoktorandica Genevieve Ryan. U radu su sudjelovali i članovi laboratorija Farley: Sophia Le, Granton Jindal, Paige Steffen i Simran Jandu.

Izvor: University of California