Kortizon i drugi srodni glukokortikoidi iznimno su učinkoviti u suzbijanju pretjeranih imunoloških reakcija. Do nedavno se zapravo malo znalo o tome kako oni točno postižu taj učinak. Tim istraživača sa Sveučilišne bolnice Charité u Berlinu i Uniklinikum Erlangen detaljnije je istražio molekularni mehanizam djelovanja glukokortikoida. Kako su istraživači izvijestili u časopisu Nature, glukokortikoidi reprogramiraju metabolizam imunoloških stanica, aktivirajući prirodne "kočnice" tijela na upalne procese. Ova otkrića postavljaju temelje za razvoj protuupalnih sredstava s manje i manje ozbiljnim nuspojavama.

Kortizon je zapravo prirodno prisutan u tijelu u obliku kortizola, hormona stresa. Organizam oslobađa kortizol kako bi poboljšao tjelesni odgovor na stres. Kortizol intervenira u metabolizmu šećera i masti te utječe na druge parametre, uključujući krvni tlak te disanje i rad srca. U većim dozama kortizol također inhibira aktivnost imunološkog sustava, što ga čini korisnim u medicinske svrhe: zbog svoje iznimne učinkovitosti, sintetski derivati glukokortikoida koji inhibiraju upalu, čak i više od prirodnog spoja prisutnog u tijelu, koriste se za liječenje širokog spektra bolesti povezanih s upalom. Oni su među najčešće korištenim lijekovima.

Glukokortikoidi utječu ne samo na gene, već i na stanične izvore energije
Ipak, lijekovi na bazi glukokortikoida imaju nuspojave, posebice u većim dozama i kada se primjenjuju dulje vrijeme. Te nuspojave povezane su s drugim učincima tjelesnog kortizola. Uključuju visoki krvni tlak, osteoporozu, dijabetes i debljanje. S ciljem razvijanja protuupalnih sredstava s manje i manje ozbiljnim nuspojavama, tim istraživača pod vodstvom prof. Gerharda Krönkea, ravnatelja Odjela za reumatologiju i kliničku imunologiju na Charitéu, sada je proveo detaljnije istraživanje o tome kako točno imunosupresivni učinci glukokortikoida djeluju.

Prof. Krönke ističe: "Ranije je bilo poznato da glukokortikoidi aktiviraju niz gena u različitim stanicama tijela." Međutim, kroz ovaj mehanizam, oni uglavnom aktiviraju resurse prisutne u tijelu. To nije dovoljno za objašnjenje njihovog snažnog imunosupresivnog učinka. U našem istraživanju sada smo mogli pokazati da glukokortikoidi utječu na više od samog izražavanja gena u imunološkim stanicama. Također utječu na energetske centrale stanica, mitohondrije. Ovaj učinak na stanični metabolizam ključan je za protuupalne učinke koje glukokortikoidi ostvaruju."

Pretvaranje oružja u oruđe
Tijekom istraživanja, tim se usredotočio na makrofage, tip imunološke stanice zadužene za eliminaciju uljeza poput virusa i bakterija. Te stanice također mogu imati ulogu u nastanku bolesti uzrokovanih imunosnim odgovorom. Istraživači su proučavali kako te imunološke stanice – u ovom slučaju izvedene iz miševa – reagiraju na upalne podražaje u laboratorijskim uvjetima i koje učinke ima dodatna primjena glukokortikoida. Primijećeno je da glukokortikoidi, uz učinak na izražavanje gena, imaju velik učinak u obrtanju promjena u metabolizmu stanica koje su bile inicirane upalnim podražajima.

"Kada se makrofagi stavljaju u 'borbeni' način rada, preusmjeravaju svoju staničnu energiju na naoružavanje za borbu. Umjesto opskrbe energijom, njihovi mitohondriji proizvode komponente potrebne za borbu protiv uljeza", objašnjava Krönke procese uključene. "Glukokortikoidi preokreću proces, isključujući 'borbeni' način rada i, metaforički rečeno, pretvaraju mačeve u plugove. Posebno važnu ulogu u ovome igra maleni molekul zvan itakonat."

Itakonat posreduje protuupalni učinak glukokortikoida
Itakonat je protuupalna tvar koju tijelo prirodno proizvodi unutar svojih mitohondrija. Makrofagi ga proizvode na samom početku aktivacije kako bi reakcija upale nakon određenog vremena splasnula. Proizvodnja ovog prirodnog imunološkog "kočnice" ipak zahtijeva dovoljno goriva. Kada se energetske centrale stanice naoružavaju za borbu, to više nije slučaj, pa proizvodnja itakonata nakon nekog vremena prestaje. Kod normalne, kratkotrajne upale, ovo vrijeme je učinkovito jer je u međuvremenu i imunosni odgovor oslabio.

"Kod dugotrajnog upalnog podražaja, smanjenje proizvodnje itakonata postaje problem jer tada nema imunosne 'kočnice', iako imunosni sustav još uvijek radi punom snagom, što na kraju doprinosi kroničnoj upali," objašnjava dr. Jean-Philippe Auger, znanstvenik na Odjelu za medicinu 3 - reumatologiju i imunologiju na Uniklinikum Erlangen i prvi autor studije. "Ovdje interveniraju glukokortikoidi. Reprogramiranjem funkcije mitohondrija, oni pojačavaju formaciju itakonata u makrofazima, obnavljajući njegov protuupalni učinak."

Potraga za novim aktivnim tvarima
Koristeći životinjske modele za astmu i reumatoidni artritis, istraživači su mogli pokazati koliko protuupalni učinak glukokortikoida ovisi o itakonatu. Glukokortikoidi nisu imali učinka na životinje koje nisu mogle proizvesti itakonat. Stoga, ako itakonat posreduje imunosupresivni učinak kortizona, ne bi li bilo moguće izravno davati itakonat, umjesto glukokortikoida?

"Nažalost, itakonat nije posebno dobar kandidat za protuupalni lijek jer je nestabilan i zbog svoje visoke reaktivnosti može uzrokovati nuspojave ako se primjenjuje sustavno", objašnjava Krönke. "Osim toga, pretpostavljamo da su procesi kod ljudi nešto složeniji nego kod miševa. Stoga je naš plan tražiti nove sintetičke spojeve koji su jednako učinkoviti kao glukokortikoidi u reprogramiranju metabolizma mitohondrija unutar imunoloških stanica, ali imaju manje i manje ozbiljne nuspojave."

Izvor: Universitätsmedizin Berlin